中藥復方對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors，NTFs)家族成員之一，由Brade等于1982年從豬腦分離出來的一種堿性蛋白質。BDNF是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起著重要作用，并能防止神經(jīng)元受損后死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應；也是成熟的中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元維持生存及正常生理功能所必需。中藥復方是中藥用藥的主要形式。它基于辯證的思想觀點，按照君臣佐使的組方原則，選擇恰當?shù)乃幬锒颗湮槎?，是中醫(yī)辨證論治理論的的具體體現(xiàn)。雖然復方理論上可以從不同層面分解為明確的組成部分，即單味藥及其化學成分，但復方卻不是這些組成部分的機械組合，而是一個復雜的有機體系，中藥復方在成分與藥效上都不等于單味藥的機械總和。目前中藥復方對BDNF影響的研究主要集中在以下幾個方面。

對抗抑郁癥

抑郁癥是一種長期慢性疾病，是精神科常見的疾病之一。是一種常見的、以持久的心境低落狀態(tài)為特征的心境障礙，常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙。該病具有發(fā)病率高、復發(fā)率高、自殺率高等特點，逐漸引起了人們的關注。中醫(yī)古代文獻中雖然沒有抑郁癥之病名，但對其的認識有著悠久的歷史，在中醫(yī)文獻中的多種病名，如“郁證”、“百合病”、“臟躁”、“梅核氣”、“癲病”、“卑牒”、“奔豚”、“失志”、“脫營失精”等都與其相關。中醫(yī)對抑郁癥的認識亦在不斷地發(fā)展，下文就中藥復方對抑郁癥的研究情況進行綜述。半夏厚樸湯(半夏、厚樸、茯苓、生姜、蘇葉)出于張仲景的《金匱要略》，是治療痰氣郁結型郁證(梅核氣)的經(jīng)典名方，臨床上常用以治療抑郁癥等精神性疾病，相關研究在探討半夏厚樸湯抗抑郁作用的機理時發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯能夠明顯促進BDNF陽性細胞的表達，說明半夏厚樸湯的抗抑郁作用可能與增加BDNF表達有關，從而促進神經(jīng)元存活。張偉駿＊等研究活血祛瘀解郁法對卒中后抑郁癥(Post-stroke depression，PSD)大鼠海馬基因的BDNF表達情況，表明中藥活血祛瘀解郁方(半夏、膽南星、石菖蒲、遠志、丹參、川芎、赤芍、郁金)治療PSD能增強BDNF的表達，進一步保護受損的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5一HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)等神經(jīng)元，促進神經(jīng)元的再生，增加遞質濃度，改善其活性，促進功能恢復，從而達到改善神經(jīng)損傷和抗抑郁的作用。嚴余明＊觀察加味甘麥大棗湯(小麥、甘草、大棗、石菖蒲、姜半夏、郁金、遠志)對抑郁癥大鼠海馬區(qū)BDNF表達的影響時，發(fā)現(xiàn)加味甘麥大棗湯具有較好的治療抑郁癥的作用，其作用機理可能與通過增加BDNF表達有關。相關研究提示解憂方(柴胡、郁金、白芍、百合等)可能通過上調(diào)慢性應激抑郁模型大鼠海馬BDNF及酪氨酸激酶B(tropomysin receptor kinase B，TrkB)的表達，促進5一HT、NE能神經(jīng)元修復及生長，逐步產(chǎn)生臨床抗抑郁作用。相關研究在探討枳菊解郁湯(勾藤、菊花、膽星、石菖蒲、郁金、夜交藤、炒棗仁、柏仁、枳實)對慢性應激抑郁模型小鼠的影響時發(fā)現(xiàn)，枳菊解郁湯能明顯改善海馬各區(qū)及前腦皮層BDNF的表達，說明枳菊解郁湯具有一定的抗抑郁作用，其機制可能是通過上調(diào)BDNF的表達，影響海馬及前腦皮層神經(jīng)細胞再生及突出可塑性，保護慢性應激引起的海馬和前腦皮層神經(jīng)元的損傷。周志華＊等觀察柴郁溫膽湯(柴胡、郁金、半夏、陳皮、竹茹、枳實、人參、茯苓、炙甘草、生姜、大棗)及其不同配伍組合對抑郁模型大鼠海馬環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cAMP-responseelementbinding protein，CREB)和BDNF表達的影響，研究表明，柴郁溫膽湯能夠明顯上抑郁大鼠海馬CREB和BDNF表達，與四環(huán)類抗抑郁劑馬普替林作用相類似，提示該方抗抑郁機理之一可能是參與了細胞信號通路的調(diào)節(jié)，起作用的主要是化痰組藥物，其次是養(yǎng)心脾藥物，調(diào)氣血組藥物作用不明顯，但3組配伍合用后的全方作用最顯著，表明中藥復方配伍具有多途徑、多靶點的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢，也提示化痰中藥在抑郁癥治療中具有重要意義。此外，復方組能夠改善抑郁模型大鼠大便顆粒數(shù)的改變，一定程度顯示了柴郁溫膽湯抗抑郁的優(yōu)越性，即改善抑郁癥患者便秘的并發(fā)癥。黃泉智＊等觀察舒郁寧心湯(柴胡、郁金、梔子、茯神、酸棗仁 等)對慢性應激抑郁模型大鼠海馬區(qū)BDNF和TrkB表達的影響，提示舒郁寧心湯可能是通過提高海馬組織BDNF和TrkB的表達來發(fā)揮治療抑郁癥的作用。田旭升＊ 等觀察酸棗仁湯(酸棗 仁、川芎、茯苓、知母、甘草)對抑郁模型大鼠海馬BDNF和TrkB表達的影響，表明酸棗仁湯高劑量組可能是提高了海馬的BDNF及其特異性受體TrKB的表達，促進神經(jīng)元的生存，從而達到抗抑郁的作用。

治療血管性癡呆

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是腦血管疾病導致的認知功能障礙臨床綜合征，是我國主要的致殘疾病之一，發(fā)病率為1.0％一8.8％，每年有(1～3)／1000人發(fā)病。VD是目前老年期癡呆中可預防和有希望治療的癡呆之一.隨著人口的老齡化，VD發(fā)病漸有上升趨勢，這不僅嚴重影響患者的生存質量，也給病員家庭、社會及國家增添了沉重的負擔。中醫(yī)對VD早有認識，它屬于中醫(yī)的“呆病”范疇，其病位在腦，涉及心脾肝 腎，基本病機是虛痰瘀毒交織痼結。即病位在腦，腎虛為本；血阻腦絡，血瘀為標；腎虛血瘀，互為因果。中醫(yī)從臟腑虛衰、腎心虧虛為本，痰濁血瘀為標的病因病機人手，采用補腎益心、健脾益氣、祛痰活血通絡等方藥治療VD。鄭里翔＊等探討補骨脂湯(人參、補骨脂、益智仁、蓯蓉、熟地、遠志、大棗、當歸、丹參等)改善血管癡呆大鼠學習記憶的作用靶點，該研究表明補骨脂湯可能通過提高BDNF／TrkB、生長相關蛋白-43(growth associ.ated protein-43，GAP-43)基因的表達水平，改善和治療血管性癡呆者學習記憶能力。相關研究在探討補腎強肝活血法治則指導下研制的腦力蘇膠囊(人參、熟地、枸杞、靈芝、川芎、膽南星、冰片、陳皮、三七粉等)對血管性癡呆小鼠BD—NF表達的影響時，表明腦力蘇膠囊在血管性癡呆神經(jīng)再生過程，可能通過促進BDNF的分泌達到神經(jīng)再生的作用，其中以腦力蘇膠囊低劑量組作用明顯，初步證實補腎強肝活血法可明顯提高VD小鼠顱內(nèi)BDNF的表達。李子清＊等研究四物湯(川芎、熟地、白芍、當歸)對血管性癡呆大鼠腦組織中BDNF和表皮生長因子(epidermalgrowth fac.tor，EGF)表達的影響，發(fā)現(xiàn)四物湯能提高血管性癡呆鼠的學習記憶能力，使血管性癡呆大鼠腦組織中EGF和BDNF的表達升高，可能是其治療作用的分子機制之一。

提高學習記憶能力

學習記憶是指人或者動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息，并將所獲取的信息在腦內(nèi)儲存再現(xiàn)的神經(jīng)活動過程，這一過程的實現(xiàn)離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)及一些神經(jīng)遞質參與。神經(jīng)營養(yǎng)因子是腦內(nèi)神經(jīng)元賴以存活的重要因素，與學習記憶能力有密切的關系。BDNF參與短時和長時記憶過程，在長時程增強(10ng-term potentiation，LTP)的誘導和維持以及海馬依賴性學習中起關鍵作用，而且BDNF基因啟動子的組蛋白修飾與恐懼記憶的消退密切相關。學習記憶減退屬于中醫(yī)“健忘”、”善忘”范疇，病位在腦。魏海峰＊等研究安神補腦液(何首烏、淫羊藿、鹿茸等)對睡眠剝奪大鼠的學習記憶能力影響，并從BDNF角度探討

其機理。安神補腦液能提高睡眠剝奪鼠的學習記憶能力，其機理之一可能與提高海馬BDNF含量有關。睡眠剝奪能造成加重腦損傷、學習記憶能力減退以及BDNF表達的減少，而相關研究表明疏肝補腎法(疏肝補腎治療組采用四逆散和生慧湯的1：1合方。四逆散：由柴胡、枳實、赤芍、炙甘草組成；生慧湯：由熟地黃、遠志、山茱萸、柏子仁、石菖蒲、炒棗仁、茯苓、紅參、白芥組成)能改善學習記憶和腦損傷，可能是通過上調(diào)BDNF蛋白的表達以及相關通路蛋白所致。老年大鼠的學習記憶功能退化，與學習記憶憶相關的基因BDNF及其受體TrkB表達異常有關，相關研究在探討左歸丸(熟地、山藥、枸杞、山茱萸、菟絲子、鹿角膠、龜膠等)、右歸丸(熟地、制附子、肉桂、山藥、山茱萸、菟絲子、枸杞、鹿角膠、杜仲、當歸等)對衰老大鼠海馬學習記憶相關基因BDNF mRNA及其受體TrkB表達的影響時，發(fā)現(xiàn)滋補腎陰方藥左歸丸、溫補腎陽方藥右歸丸能通過提高BDNF、TrkB基因的表達，進而改善老年大鼠的學習記憶功能，延緩機體衰老。

改善腦缺血癥狀

缺血性腦血管病嚴重威脅人類健康，其病死率和致殘率較高，給社會和家庭帶來沉重的負擔。缺血損傷的神經(jīng)元死亡方式，不僅僅是壞死，還存在凋亡。BDNF屬堿性蛋白質，唯一不斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)組織中表達，能促進神經(jīng)元生存、延緩變性的自然死亡，參與腦缺血損傷的保護過程。中醫(yī)學對腦缺血辨證清楚，認為腦缺血的發(fā)生主要與風、火、痰、瘀、虛等因素有關。中醫(yī)學認為“腎主骨生髓，通于腦”，補腎法、補腎中藥對于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能將具有明顯優(yōu)勢，為此相關研究采用中醫(yī)藥聯(lián)合骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells.BM.SCs)移植治療腦缺血損傷，結果表明不同補腎法方藥(左歸丸’、右歸丸、地黃飲子)血清孵育BMSCs均可促進腦缺血損傷大鼠腦組織勻漿上清液中神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor，NGF)、BDNF、血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endo—thelialgrowth factor，VEGF)的表達，且補陰和陰陽雙補方藥誘導BMSCs組中表達的NGF、BDNF作用優(yōu)于補陽類方藥。江愛娟＊等探討益氣活血方(黃芪、三七粉、川芎、蜈蚣等)和補腎生髓方(龜板膠、鹿角膠、金毛狗脊、杜仲、淮牛膝等)對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠恢復期缺血半暗帶BDNF和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast

growth factor，bFGF)表達的影響，研究表明益氣活血方、補腎生髓方能通過促進缺血半暗帶BDNF和bFGF的表達，抗腦缺血后損傷，有利于腦缺血后神經(jīng)功能的恢復。相關研究在探討益氣活血治法與其中藥復方腦絡欣通及其拆方(益氣方、活血方)對局灶性腦缺血再灌注模型大鼠神經(jīng)干細胞及相關調(diào)節(jié)因子的影響，本實驗發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注后不同時間點，腦絡欣通組、益氣藥組、活血藥組均能不同程度地促進腦缺血損傷后BDNF、EGF的表達增加，即腦絡欣通組、益氣藥組、活血藥組均可能通過影響神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細胞的增殖，從而促進腦內(nèi)受損神經(jīng)元的存活與修復。腦溢安(鉤藤、生地、丹皮、三七、地龍等)是在總結前人對中風病因病機的認識和治療經(jīng)驗的基礎上，從風、火、痰、瘀人手，創(chuàng)立功能平肝息風、涼血瀉火、行血化痰之方，相關研究發(fā)現(xiàn)腦溢安能上調(diào)腦出血后BDNF mRNA的表達水平，從而促進BDNF的合成與分泌。改變腦出血后血腫區(qū)及血腫周圍局部營養(yǎng)因子低下的微環(huán)境狀態(tài)，從而發(fā)揮其抗缺血缺氧損害的腦保護用。于莉＊等察醒腦解毒湯(石菖蒲、冰片、梔子、大黃、黃連、水蛭、澤瀉)對大鼠局灶性腦缺血再灌注模型腦組織中BDNF、膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glialcellline-derived—

neurotrophicfactor，GDNF)mRNA表達的影響時，闡明了醒腦解毒湯能夠上調(diào)BDNF mRNA和GDNF mRNA的表達，從而促進新生血管的生成，促進側支循環(huán)的建立，進而改善腦血供。相關研究還表明清熱化瘀方(牛角、丹參、赤芍、地龍、石菖蒲、郁金、川芎、酒大黃、天竺黃、生牡蠣等)能上調(diào)腦缺血后BDNF mRNA及蛋白的表達水平，減少神經(jīng)元凋亡.表明該方可能通過促進BDNF合成和分泌，保護受損神經(jīng)元。

迄今為止，對于BDNF的認識仍然處于基礎理論研究階段，很多機制還未完全明確，但由于BDNF對神經(jīng)元的發(fā)育、神經(jīng)元保護效應和促進神經(jīng)纖維再生等多方面有著重要作用，所以，BDNF的研究有很大的潛在應用價值，有望為神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供有效的治療手段。繼承與創(chuàng)新是辨證的統(tǒng)一，在中醫(yī)藥對BDNF影響的研究中，必須充分遵循中醫(yī)藥自身的特點和發(fā)展規(guī)律，既不能排斥現(xiàn)代科技和方法，也不能舍棄中醫(yī)藥的科學內(nèi)涵和學術本質。綜上可知，中醫(yī)

藥的研究與現(xiàn)代科技方法的結合已取得很大進展，但在BDNF的研究中，中藥復方制劑能否有效地應用于臨床，用現(xiàn)代科學研究方法對其驗證如中醫(yī)藥對BDNF研究將對疾病防治工作產(chǎn)生巨大推動作用；相信隨著中醫(yī)藥研究深入和方法規(guī)范，中醫(yī)藥在對BDNF影響的詳細機制將得以闡明，傳統(tǒng)醫(yī)藥治療相關疾病的作用得以認可和廣泛應用。