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新藥研發(fā)主要步驟

 竹葉連三世 2014-07-21

      



       新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟
  

  一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立

  根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體(化學(xué)或生物實(shí)體)的來源方案。

  1、天然物的提取和篩選

  植物:長(zhǎng)春花——長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿  太平洋紅豆杉樹——紫杉醇
  動(dòng)物:胰島素、激素、天花疫苗

  2、有機(jī)合成和篩選
  分子設(shè)計(jì)  合成  體外、體內(nèi)的活性篩選  特異性疾病動(dòng)物模型篩選(藥效、藥代等)  化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化  再評(píng)價(jià)  新化合物實(shí)體(NCE)

  3、既有藥物的分子改造(藥物的升級(jí)換代) 
    頭孢菌素:從第一代發(fā)展到第四代,其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。

  4、生物制品實(shí)體的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和篩選

  5、其他途徑:如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等
  

  二、臨床前研究

  1、化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備
    開發(fā)出符合新藥申報(bào)要求的化合物實(shí)體制備工藝研發(fā),并按照該工藝制備足夠量的化合物實(shí)體(藥物)用以臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等,每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。

  該部分為確立(化學(xué)、生物)藥物實(shí)體后臨床前研發(fā)的主體工作;

  該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系,需要嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則等的要求,過程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全性(兩方面都必須與既有的類似品種對(duì)照)、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等;

  研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評(píng)價(jià),并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。

  2、生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立

  目的:判斷一個(gè)化合物是否具有足夠的安全性和有效性,使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥,必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效;如何吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布/積蓄/代謝/排泄的情況;以及如何作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。

  參入范圍:需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。
  A、藥理學(xué)

  a、與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究

  受試樣品:API相關(guān)事宜;

  實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:離體動(dòng)物組織、整體動(dòng)物試驗(yàn)(嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物)

  實(shí)驗(yàn)方法:

  體外實(shí)驗(yàn):分子水平--酶系統(tǒng)工作
    細(xì)胞水平:體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測(cè)試
  組織、器官水平

  整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

  實(shí)驗(yàn)分組: 空白(模型)對(duì)照
               陽性藥對(duì)照
               樣品:低劑量、中劑量、高劑量
  給藥方式:靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig);

  生物統(tǒng)計(jì)處理
  b、一般藥理學(xué)研究

  目的:了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。
  指導(dǎo)原則:“當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時(shí),應(yīng)進(jìn)行廣泛的動(dòng)物藥理學(xué)試驗(yàn),以測(cè)定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用”?!皯?yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述,以揭示藥物的其它作用,不論這種作用是希望的,還是不希望的”。

  主要觀察指標(biāo):

  精神神經(jīng)系統(tǒng)
  心血管系統(tǒng)
  呼吸系統(tǒng)
  其它

  c、急性毒性試驗(yàn)

  目的:觀察受試樣品一次給予動(dòng)物后所引起的毒性反應(yīng)和死亡情況。
  動(dòng)物:
  樣品:
  方法:劑量選擇
        給藥途徑、體積
        觀察指標(biāo)
  結(jié)果:LD50或最大給藥量
  Note: LD50是半數(shù)致死劑量,指在預(yù)定時(shí)間之內(nèi),如96h,導(dǎo)致50%被暴露個(gè)體死亡的劑量。常與ED50【半最大效應(yīng)濃度】配合計(jì)算治療指數(shù)LD50/ED50,用以評(píng)價(jià)藥物的安全性,治療指數(shù)大的藥物相對(duì)安全
  d、大鼠、犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

  目的:觀察受試樣品連續(xù)給予動(dòng)物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度, 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性,確定無毒反應(yīng)劑量。

  動(dòng)物:
  樣品:
  方法:試驗(yàn)分組:對(duì)照組、低、中、高劑量
       動(dòng)物數(shù):
        給藥方法:
        檢測(cè)指標(biāo):
      一般觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖(只對(duì)犬)、其它;
        恢復(fù)性觀察

  資料整理

  e、皮膚刺激試驗(yàn)

  目的:觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。
  試驗(yàn)材料:動(dòng)物
         受試物
  試驗(yàn)方法:用藥后不同時(shí)間,觀察用藥部位紅斑,水腫情況。

  結(jié)果判斷:表1、2

新藥研發(fā)過程
  f、致突變?cè)囼?yàn)

  根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同,進(jìn)行微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、動(dòng)物微核試驗(yàn)

  微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)
    組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌
      樣品(溶媒,陽性藥)              回變菌落數(shù)
    哺乳動(dòng)物肝微粒體酸(S9)
  結(jié)果判定:
  受試物誘發(fā)的回變菌落數(shù)增加,超過對(duì)照2倍,有量效關(guān)系。

  某測(cè)試點(diǎn)超過對(duì)照2倍以上,可重復(fù)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
  哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)
  中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞                   
  樣品(溶媒,陽性藥)                        染色體畸形率

  s9                                 

  結(jié)果判定:
  受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。
  某一側(cè)試點(diǎn)呈現(xiàn)可重復(fù)的,并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。
  嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)
  NIH小鼠——給樣品(溶媒、陽性藥)

    取骨髓、涂片、染色

    微核出現(xiàn)頻度        
  結(jié)果判定:
  受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑量相關(guān)。
  某一測(cè)試點(diǎn)微核增加可呈重復(fù),并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加
  生殖毒性試驗(yàn)

  1、一般生殖毒性試驗(yàn)

  設(shè)計(jì):合籠前給藥,♂,60-80d,♀,14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。
  觀察指標(biāo):一般狀況,體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼變化。
  2、致畸敏感期毒性試驗(yàn)
   設(shè)計(jì):于胚胎器官形成期給藥,大鼠孕后6-15d,小鼠 6-15d,兔6-18d,20d處死動(dòng)物。
   計(jì)錄指標(biāo):孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢查,1/2胎仔作骨骼檢查。
  3、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

  設(shè)計(jì):孕中后期開始給藥,至產(chǎn)后21d(小鼠),28d(大鼠),31d(兔)。

  記錄指標(biāo):母體及胎仔情況,包括子代生長(zhǎng)發(fā)育情況。
  致癌試驗(yàn)

  1、短期致癌試驗(yàn):哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)

  2、動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)?
  藥物依賴性試驗(yàn)

  1、身體依賴性試驗(yàn):

  自然戒斷試驗(yàn)
    替代試驗(yàn)
    催促試驗(yàn)
    誘導(dǎo)試驗(yàn)

  2、精神依賴性試驗(yàn) ??
  

  B、藥代動(dòng)力學(xué)

  ADME(吸收:absorption、分布:distribution、代謝:metabolism及排泄excretion )

  方法:及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。

  目的:
  藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度,包括一種推薦為人體給出藥的途徑。
  藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間。
  藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理,以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。
  藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。

  藥動(dòng)學(xué)研究側(cè)重內(nèi)容

  藥物在生物樣品中的分離和測(cè)定
    1、靈敏度
    2、特異性
    3、重現(xiàn)性
    4、標(biāo)準(zhǔn)曲線、回收率
    5、待測(cè)樣品測(cè)定

  藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定
  1、藥時(shí)曲線

  2、主要參數(shù)
  靜脈注射:t1/2(α)、t1/2(β)(分布)、K12、K10、Vd(表觀分布容積 )、CL(藥物清除率)、AUC(AUC: Area Under Curve )

  血管外給藥:Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax(峰濃度)、Tmax(達(dá)峰時(shí)間)、AUC
  藥物的分布 

  藥物的排泄

  血漿蛋白結(jié)合
  

  C、毒理學(xué)

  D、處方研究

  物化性質(zhì)
  溶解度
  分配系數(shù)
  溶解速率
  物理形態(tài)
  穩(wěn)定性
  擬定、研發(fā)最初處方
    I期臨床試驗(yàn)期間,對(duì)于口服給藥,直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間,最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請(qǐng)的處方。

  最初的處方設(shè)計(jì)
    
  三、研究新藥申請(qǐng)(IND,即申請(qǐng)臨床試驗(yàn))

  遞交申請(qǐng)(臨床研究方案)
  SFDA(或其他)審核
  發(fā)補(bǔ)、獲得臨床批件

  四、臨床試驗(yàn) 臨床前研究(繼續(xù))補(bǔ)充

  表:臨床試驗(yàn)的分期

 

 

病例數(shù)
時(shí)間
目的
階段成功率(%
I期臨床
20~100
幾個(gè)月
安全性為主
45
II期臨床
幾百
幾個(gè)月到2
某些短期安全性
主要是有效性
30
III期臨
幾百~幾千
1~4
安全性、有效性
和劑量
5~10
NOTE:平均20個(gè)候選藥物中的1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市(參考:FDA consumer,1987;2112
  長(zhǎng)期動(dòng)物毒性
  產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗(yàn)期間作最后的制劑處方優(yōu)化)
  生產(chǎn)和控制
  包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì)  
 
  五、新藥申請(qǐng)(NDA)
  在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥
    申請(qǐng)(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。
  接受、獲得受理號(hào)
  SFDA(或FDA及其他)審核
  工廠檢查、現(xiàn)場(chǎng)核查
  SFDA(或FDA及其他)決定

  六、上市及監(jiān)測(cè)
  IV期臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)
  理解藥物的作用機(jī)理和范圍;
  研究藥物可能的新的治療作用;
  說明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格
  上市后的藥物副作用(Adverse drug reaction, ADR)
  報(bào)告
  發(fā)現(xiàn)并在15個(gè)工作日內(nèi)報(bào)告SFDA(或FDA及其他)
  年度報(bào)告

新藥研發(fā)過程
新藥研發(fā)過程
  

  ★新藥的分類(SFDA)

  

  中藥、天然藥物注冊(cè)分類

  1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑;
  2、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑;
  3、中藥材的代用品;
  4、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑;
  5、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑;
  6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑;
  7、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑;
  8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑;
  9、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑;
  10、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑;
  11、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。
  

  化學(xué)藥品注冊(cè)分類

  1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品:
  (1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;
  (2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;
  (3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑;
  (4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;
  (5)新的復(fù)方制劑;
  2、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑;
  3、已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品:
  (1)已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑;
  (2)已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑
  (3)改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。
  4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬
   元素),但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。
  5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途
   徑的制劑。
  6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑

 

  生物制品注冊(cè)分類

  1.  未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。
  2.  單克隆抗體。
  3.  基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。
  4.  變態(tài)反應(yīng)原制品。
  5.  由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的,或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。
  6.  由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。
  7.  已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。
  8.  含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。
  9.  與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品(包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失,因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾,對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等)。
  10.  與已上市銷售制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等)。
  11.  首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品(例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等)。
  12.  國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥,或者由局部用藥改為全身給藥的制品。
  13.  改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。
  14.  改變給藥途徑的生物制品(不包括上述12項(xiàng))。
  15.  已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。
新藥研發(fā)過程

  ★發(fā)現(xiàn)新藥的途徑

  定向篩選:設(shè)計(jì)某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo);設(shè)計(jì)、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選;

  廣泛篩選:有目的、有針對(duì)性的對(duì)大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選,以供進(jìn)一步研究,如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等;

  一藥多篩:建立模擬人類疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P停春Y選系統(tǒng),對(duì)每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選;

  藥效關(guān)系研究:化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物,可能具有相似或相反的生物活性。 (圖1-1,1-2); 新藥研發(fā)過程
新藥研發(fā)過程

  新方法、新技術(shù):評(píng)價(jià)生物活性的新方法、新技術(shù),對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要;如對(duì)高通量篩選的反思、對(duì)現(xiàn)有評(píng)價(jià)思路的反思和發(fā)展(藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量);

  偶然發(fā)現(xiàn):建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上,如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。

 

小資料:

 ?、笃谂R床試驗(yàn)
  

  治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同,但Ⅲ期臨床的對(duì)照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)(Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial)。某些藥物類別,如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康娜缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對(duì)血壓血脂的影響,還有長(zhǎng)期的試驗(yàn)?zāi)康娜绫容^長(zhǎng)期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率等,則Ⅱ期臨床試驗(yàn)就不單是擴(kuò)大Ⅱ期試驗(yàn)的病例數(shù),還應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的目的和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計(jì),并做出周密的安排,才能獲得科學(xué)的結(jié)論。
  

 ?、羝谂R床試驗(yàn)
  IV期臨床試驗(yàn)為新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 IV期臨床試驗(yàn)技術(shù)特點(diǎn): ① Ⅳ期臨床試驗(yàn)為上市后開放試驗(yàn),不要求設(shè)對(duì)照組,但也不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 ② Ⅳ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)按SDA規(guī)定,要求>2000例。 ③ Ⅳ期臨床試驗(yàn)雖為開放試驗(yàn),但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。

  臨床研究的時(shí)間長(zhǎng)短取決于藥品本身的特性及適應(yīng)癥的治療周期,不用適應(yīng)癥的藥品臨床試驗(yàn)的治療周期相差很大,譬如,一個(gè)止血藥的一例病人的臨床研究只需一兩天就完成;但一個(gè)治療癲癇的藥品,一例病人的臨床研究周期起碼需要3-6個(gè)月以上。


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