中國醫(yī)學(xué)論壇報 2014-07-04作者  北京大學(xué)人民醫(yī)院  劉玉蘭

藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)生與藥物本身和（或）其代謝產(chǎn)物有關(guān)，部分病例亦可由于個體對藥物的超敏所致。

DILI在臨床上可表現(xiàn)為各種急、慢性肝病，可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸粒細(xì)胞增高等非特異性全身表現(xiàn)。

由于免疫機制參與了DILI發(fā)生的全過程，DILI也可伴有自身抗體陽性，因而常需要與自身免疫性肝炎（AIH）相鑒別。

就預(yù)后而言，輕癥DILI患者停用肝臟損傷藥物后可自行恢復(fù)，但重癥DILI患者可表現(xiàn)為肝功能衰竭而危及生命，需要及時加用保肝利膽藥物，甚至需要人工肝支持、肝移植等手段治療。

由于免疫激活、全身炎癥反應(yīng)參與了DILI的發(fā)生，糖皮質(zhì)激素在重癥DILI患者治療中的使用和治療作用，尤其是藥物所致肝衰竭中的搶救作用得到了認(rèn)可，但其應(yīng)用時機以及用藥策略尚存在一定爭議。

肝臟損傷伴自身抗體陽性時激素的鑒別作用

當(dāng)有用藥史的個體存在肝臟功能異常和自身抗體陽性時，接診醫(yī)師必須考慮以下方面：AIH伴DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）及免疫介導(dǎo)的DILI（表1）。

AIH伴DILI與DIAIH在發(fā)病年齡、性別、是否伴有黃疸、肝功能異常（肝臟酶學(xué)、凝血功能等）及免疫相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)（自身抗體類型及滴度、血清免疫球蛋白水平等）等方面均無顯著差異，甚至部分患者的肝臟穿刺活檢病理表現(xiàn)也很難鑒別AIH和DIAIH。

目前認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素對AIH伴DILI、DIAIH和免疫介導(dǎo)的DILI均有治療效果。

最重要的是，對于生化指標(biāo)已完全緩解的患者，在激素撤藥過程中病情是否發(fā)生反復(fù)已經(jīng)成為鑒別AIH和其他情況的“唯一手段”。

中度DILI時糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/堿性磷酸酶（ALT/ALP）升高達(dá)到DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，且膽紅素濃度≥2×正常值上限（ULN）或出現(xiàn)有癥狀的肝炎時即可診斷為中度DILI（表2）。

由于目前沒有隨機對照臨床研究（RCT）證據(jù)，診斷為中度DILI之后應(yīng)注意個體化治療方案的制定，脫離致肝損害的用藥、使用支持和保肝藥物均為必要的基礎(chǔ)治療。部分學(xué)者認(rèn)為，單就肝酶指標(biāo)下降方面，糖皮質(zhì)激素有較好的療效，但可能因加重感染、影響內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)或物質(zhì)代謝等使中度DILI患者的長期預(yù)后受到影響。

目前的觀點認(rèn)為，DILI患者一旦出現(xiàn)黃疸和凝血功能異常，停止肝損藥物接觸和積極給予基礎(chǔ)治療后3~4天肝功能不能快速恢復(fù)，且臨床上有皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多等超敏反應(yīng)的證據(jù)時，足療程的糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松40~60mg，qd，用藥1周后較快速減量、撤藥）對緩解病情有益。

藥物導(dǎo)致的肝功能衰竭中激素的應(yīng)用

若患者ALT/ALP升高達(dá)到DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，膽紅素濃度≥2×ULN，且同時出現(xiàn)以下情況之一：①國際標(biāo)準(zhǔn)化比率≥1.5；②存在腹水和（或）肝性腦病，病程<26周，且缺少肝硬化的證據(jù)；③由于DILI導(dǎo)致的其他器官衰竭，可診斷為重度DILI。    

關(guān)于糖皮質(zhì)激素在藥物導(dǎo)致的肝功能衰竭中的應(yīng)用目前存在較大爭議。

支持方認(rèn)為，RCT研究證實，DILI所致重癥肝炎在應(yīng)用激素后治愈率、好轉(zhuǎn)率及肝功能恢復(fù)的時間均優(yōu)于不應(yīng)用激素組，而在感染、消化道出血及腎功能衰竭治療等方面均低于對照組。

不贊成方則認(rèn)為，針對中老年肝衰竭患者的研究表明，糖皮質(zhì)激素并未提高生存率，且消化道出血發(fā)生率高。同時，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用增加了乙肝病毒復(fù)制。

縱觀在肝衰竭治療中臨床醫(yī)生對于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的態(tài)度，已從過去的盲目推崇或一概排斥客觀地轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳袄硇远袟l件的接受。

2006年及2012年的肝衰竭指南（中國）指出，非病毒性肝衰竭（如AIH、酒精中毒等）是激素應(yīng)用的適應(yīng)證。其他原因所致的肝衰竭，如無消化道出血及感染等并發(fā)癥，可酌情使用激素。

對于乙型肝炎患者，在聯(lián)合抗病毒治療的基礎(chǔ)上，合理應(yīng)用激素可抑制免疫反應(yīng)、減少肝細(xì)胞壞死。但就激素應(yīng)用的劑量和療程，目前仍未能達(dá)成一致。

目前臨床上激素用藥通常選擇早期應(yīng)用靜脈潑尼松40~60mg或氫化可的松200~300mg，qd，當(dāng)膽紅素下降至原來水平的一半后激素用量可減半。在密切觀察病情變化的前提下，可逐漸過渡至小劑量口服用藥并維持3個月或更長時間。

治療過程中，應(yīng)注意予患者生命支持、機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持等基礎(chǔ)治療，并針對并發(fā)癥給予積極控制。

總結(jié)

在針對DILI的治療中，激素用的好是“良藥”，用不好是“毒藥”。只有明確診斷、選擇好適應(yīng)證、掌握好治療時機，才能將糖皮質(zhì)激素對疾病的積極治療作用發(fā)揮至最好。