抑郁癥可謂是人類心理健康的頭號(hào)敵人之一。近日紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究者們發(fā)現(xiàn)，若一反抗抑郁療法的常規(guī)思路，而用大劑量升高感知壓力神經(jīng)元興奮性的藥物處理小鼠，反而會(huì)增加它們對(duì)慢性社會(huì)壓力的抵抗力，更加開朗外向——同時(shí)副作用更少。這項(xiàng)了不起的發(fā)現(xiàn)[1]已于4月18日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。果殼網(wǎng)就此對(duì)論文的通訊作者韓明虎進(jìn)行了專訪。

　　腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area,VTA)是中腦里的一個(gè)結(jié)構(gòu)，聚集了許多多巴胺神經(jīng)元，通向能調(diào)節(jié)高級(jí)運(yùn)動(dòng)的伏隔核;它也進(jìn)而和獎(jiǎng)賞回路緊密相關(guān)。這些神經(jīng)元能夠通過調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞行為來協(xié)調(diào)感知到的社會(huì)壓力[2]：在社會(huì)壓力的誘導(dǎo)下，它們會(huì)頻繁發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)，向下游傳達(dá)“獎(jiǎng)勵(lì)”信號(hào)——這大概讓下游還沒開始“行動(dòng)”就已經(jīng)滿足了，進(jìn)而讓整個(gè)個(gè)體失去“斗志”，對(duì)原本喜歡的東西不再感冒，回避社交，出現(xiàn)抑郁的病征——在小鼠模型中，這些神經(jīng)元的高度興奮是易感個(gè)體的典型特征。

　　“傳統(tǒng)的療法試圖逆轉(zhuǎn)大腦中的病理機(jī)制，而我們的工作描述了一個(gè)通過加強(qiáng)大腦多巴胺獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的致郁機(jī)制，從而有效治療(抑郁小鼠)的方法。”韓明虎評(píng)價(jià)說?！斑@項(xiàng)療法基于對(duì)抑郁癥抵抗力的新理解，”他介紹道，“令我們驚訝的是，有抵抗力的小鼠并沒有回避大腦獎(jiǎng)賞中心里導(dǎo)致抑郁的有害生理變化，相反，它們經(jīng)歷的變化更加有害。不過，這些變化被用于激活與之抗衡的機(jī)制，從而達(dá)到一個(gè)新的平衡，讓抗抑郁的小鼠穩(wěn)定而正常。”

　　起初，研究人員們?cè)诜治霾煌∈蟮纳窠?jīng)生理特性時(shí)驚奇地發(fā)現(xiàn)，相比正常小鼠和更易抑郁的小鼠，那些有“抵抗力”的小鼠們壓力感知的“元件”——腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元——反而更加“病態(tài)”：它們的超極化激活電流(Ih)更高，理論上應(yīng)該更容易觸發(fā)抑郁病征?？墒菫槭裁此鼈兎炊鴷?huì)更不易抑郁呢?

　　為了弄清小鼠通過貌似南轅北轍的方式產(chǎn)生“抵抗力”的背后原理，研究團(tuán)隊(duì)用光遺傳學(xué)分析小鼠神經(jīng)元的興奮情況——他們讓小鼠腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元帶上感光元件，每當(dāng)被特定的激光刺激時(shí)，拉莫三嗪(一種抗狂躁癥藥物，會(huì)增加興奮性)會(huì)被釋放到這些神經(jīng)元中;同時(shí)也讓研究人員觀測(cè)到神經(jīng)元發(fā)放信號(hào)的情況。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給藥量低于閾值時(shí)，劑量越大神經(jīng)元越興奮;而一旦給藥量超過了這個(gè)閾值，身體的補(bǔ)償機(jī)制就會(huì)被觸發(fā)——原來，超過閾值的Ih激活了部分鉀離子通道，與之反方向的鉀電流繼而增大，神經(jīng)的興奮性隨之奇跡般地回歸正常。