6 特殊情況下的治療 

　　6.1 外科圍手術(shù)期的處理

　　臨床經(jīng)常會遇到長期服用華法林的患者需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)。此時，患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險，應(yīng)綜合評估患者的血栓和出血危險。完全停止抗凝治療將使血栓形成的風(fēng)險增加。正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。

　　若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5天停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法。

　　6.1.1 血栓栓塞風(fēng)險較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍（INR<1.5）；

　　6.1.2 中度血栓栓塞風(fēng)險的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量UFH 5000U皮下注射或預(yù)防劑量的LMWH 皮下注射，術(shù)后再開始低劑量UFH（或LMWH）與華法林重疊。

　　6.1.3 具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng)INR下降時（術(shù)前2日），開始全劑量UFH或LMWH治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用UFH，至術(shù)前6小時停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術(shù)前24小時停用。

　　6.1.4 進(jìn)行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2-3天停華法林。

　　6.1.5 若INR>1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。

　　術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12-24小時重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72小時再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療，

　　6.2 穩(wěn)定性冠心病

　　口服華法林的患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應(yīng)用華法林進(jìn)行二級預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。

　　6.3 急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術(shù)后

　　具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受PCI術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險，具有可接受的獲益/風(fēng)險比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。對所有患者首先進(jìn)行出血危險的評估，并盡量選擇裸金屬支架。當(dāng)華法林與氯吡格雷和或阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)加強凝血功能監(jiān)測，并將INR調(diào)控在2.0-2.5之間。

　　6.3.1 擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月）。

　　6.3.2 ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風(fēng)險高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險較低而血栓栓塞風(fēng)險較高，三聯(lián)抗栓治療6個月；

　　此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨使用華法林抗凝治療。

　　6.4 妊娠期間抗凝

　　華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費用較高。妊娠期間有三種治療選擇：

　　6.4.1 妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；

　　6.4.2 妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；

　　6.4.3 妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。

　　6.4.4 分娩前12小時停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5天，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。

　　但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險很高，應(yīng)該在最初3個月和后3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應(yīng)該控制在2.0-2.5，以減少對胚胎的影響。而對于植入人工機械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林并嚴(yán)密監(jiān)測INR，因為普通肝素和低分子肝素的療效均不確切。歐洲指南認(rèn)為妊娠期間華法林的劑量如果不超過5mg/天，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險很低，可以應(yīng)用華法林直至孕36周。[14]ACCP9指南建議只有妊娠患者的血栓風(fēng)險極高時全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術(shù)或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6-12周時給予普通肝素或低分子肝素。此期間應(yīng)用華法林應(yīng)該每周監(jiān)測。妊娠期間VTE的預(yù)防和治療應(yīng)該給予LMWH，但是分娩后可以給予華法林。

　　6.5 癌癥患者

　　癌癥患者發(fā)生VTE的危險比非腫瘤患者增加6倍，一旦發(fā)生VTE后癌癥患者的生存率明顯降低。癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素包括：靜脈血栓病史、不活動、激素治療、血管生長抑制劑治療等。住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術(shù)的危險來決策是否需要預(yù)防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。

　　非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險因素，無需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包括華法林。實體腫瘤伴有VTE危險因素且出血危險不高的患者建議給予預(yù)防劑量的LMWH 或肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選LMWH治療，如不能使用LMWH，應(yīng)該給予華法林治療。治療時間至少3個月，如果出血危險不高，應(yīng)該更長期治療。

　　6.6 出血性腦卒中后的治療

　　對于有顱內(nèi)出血病史的患者，如果有口服華法林的適應(yīng)證是否能夠安全治療是臨床中難以決策的問題。參考國外指南如下建議：

　　6.6.1 如果患者有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長期應(yīng)用抗栓治療來預(yù)防缺血性卒中，

　　6.6.2 某些患者如果顱內(nèi)出血危險較低（如深部出血）而血栓的危險極高，如機械瓣植入術(shù)后或房顫CHADS2大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療。此時，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測，盡量降低出血風(fēng)險。

　　原發(fā)性顱內(nèi)出血主要指高血壓腦出血和腦血管淀粉樣變性導(dǎo)致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治療強度范圍內(nèi)的抗凝藥物時發(fā)生的出血。不包括那些存在顱內(nèi)血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過量導(dǎo)致出血的患者。

　　6.7 冠狀動脈介入和器具植入術(shù)的圍術(shù)期

　　在接受冠脈介入治療的患者中，大約有5-10％長期服用華法林。目前，國外指南對于長期服用華法林患者在介入操作術(shù)和起搏器植入術(shù)圍術(shù)期建議與外科手術(shù)相似：術(shù)前5天停藥，隨后根據(jù)患者血栓的風(fēng)險采取相應(yīng)的“橋接”治療。歐洲調(diào)查顯示，不同地域和不同醫(yī)院采取的圍術(shù)期處理策略差異很大，約60％的醫(yī)生采取橋接治療。[15]但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)，不停用治療強度的華法林，而直接進(jìn)行冠脈造影或PCI是安全的，但是缺乏大規(guī)模的RCT研究。此時，選擇橈動脈途徑可進(jìn)一步減少出血，同時使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑者出血增加。同樣，對于植入起搏器的患者，研究顯示也可以不停用華法林，繼續(xù)服用華法林患者的不良事件發(fā)生率較低。

　　7 華法林的未來

　　美國數(shù)據(jù)顯示華法林位列十大因治療導(dǎo)致急診住院的藥物之首。[16]由于華法林用藥監(jiān)測不方便，新型口服抗凝藥物在靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防及治療、非瓣膜病房顫的卒中預(yù)防中取得到大量臨床證據(jù)，研究結(jié)果顯示新型口服抗凝藥物療效至少不劣于華法林，而嚴(yán)重出血性并發(fā)癥（特別是顱內(nèi)出血）的風(fēng)險低于華法林。新型口服抗凝藥物無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，更便于患者長期治療。然而，此類藥物上市時間尚短，仍需加強上市后安全性監(jiān)測并積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗，例如，老年人和腎功能不全患者的劑量，與抗血小板藥物的聯(lián)合使用等等。此外，尚無針對新型口服抗凝劑的拮抗藥物，用藥過量或發(fā)生出血并發(fā)癥時需根據(jù)患者具體情況作出處理（如催吐、洗胃、輸注凝血因子等）。此外，迄今關(guān)于新型口服抗凝劑在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患者的尚缺乏臨床證據(jù)，這些患者的抗凝治療仍應(yīng)選擇劑量調(diào)整的華法林。在我國華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應(yīng)用價值。

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