（8）生命與負(fù)熵

（一）生命的定義

物理學(xué)家們第一個(gè)注意到生命就是復(fù)雜系統(tǒng)。他們給生命的定義是：生命是一個(gè)開放的復(fù)雜系統(tǒng)，生命以負(fù)熵為生。

（二）尋找生命的負(fù)熵

將這個(gè)耗散結(jié)構(gòu)理論落實(shí)到生命、醫(yī)學(xué)，其實(shí)也是一個(gè)人們早已知道的常識，人只有吃飯才能維持生命。食物，就是人類的負(fù)熵。但是，在醫(yī)學(xué)臨床中落實(shí)這個(gè)問題時(shí)卻成了困難的問題。因?yàn)樵诩膊r(shí)，患者已經(jīng)無法通過正常進(jìn)食而得到生命的負(fù)熵。如果這一條不能保證，生命從戰(zhàn)略上講，是注定要死亡的。其他任何治療都將失去換留生命的作用。當(dāng)我們說食物就是負(fù)熵的時(shí)候，這是個(gè)非常簡單的事，可是當(dāng)我們面對患者不能進(jìn)食而必須將食物中最重要的成分以藥物的方式提取出來應(yīng)用于臨床治療的時(shí)候，這就成為一個(gè)非常困難的科學(xué)研究課題。這個(gè)課題的名稱就是：“尋找負(fù)熵”。長期以來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖無“負(fù)熵”這個(gè)概念，但在臨床實(shí)踐中卻早在應(yīng)用這個(gè)概念了。當(dāng)然是不自覺的應(yīng)用。這就是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中將“葡萄糖”實(shí)際上在當(dāng)作負(fù)熵使用。當(dāng)然，確實(shí)它沒有起到負(fù)熵的重要作用。美國的科研人員，從50年代就開始研究這個(gè)問題，經(jīng)過20年的努力，終于在70年代取得結(jié)論，找到這個(gè)負(fù)熵物質(zhì)。但是由于負(fù)熵概念是后現(xiàn)代科學(xué)耗散結(jié)構(gòu)理論的產(chǎn)物，負(fù)熵只有在耗散結(jié)構(gòu)理論框架中才能起作用。而站在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)械還原論的理論框架中，臨床醫(yī)生很難接受這個(gè)概念和相應(yīng)的治療方法。但是，情況在改變，從70年代到2000年，又30年過去了，現(xiàn)在我們已經(jīng)有機(jī)會正式豎起后現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的旗幟，將負(fù)熵療法推向臨床。

后現(xiàn)代理論醫(yī)學(xué)就是系統(tǒng)理論引進(jìn)到醫(yī)學(xué)中的產(chǎn)物。用系統(tǒng)理論來認(rèn)識生命，就發(fā)現(xiàn)生命是以細(xì)胞為最基本子系統(tǒng)的一個(gè)復(fù)雜巨系統(tǒng)，生命系統(tǒng)的存在，依賴于細(xì)胞的生存及細(xì)胞之間的相互作用。按照耗散結(jié)構(gòu)理論，生命以負(fù)熵為生，負(fù)熵就是細(xì)胞生存、增殖所需要的物質(zhì)和能量。那么，確定什么物質(zhì)是生命的負(fù)熵物質(zhì)，并及時(shí)適量地為生命提供這些負(fù)熵物質(zhì)，就是醫(yī)學(xué)最基本的任務(wù)。生物學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)研究確認(rèn)，DNA復(fù)制是細(xì)胞生存、增殖的最主要環(huán)節(jié)。DNA復(fù)制所需要的原料，就是生命的負(fù)熵。這些物質(zhì)中，第一個(gè)重要物質(zhì)是谷氨酰胺，它是DNA中堿基合成的原料。谷氨酰胺為堿基合成提供氮原子。第二個(gè)重要物質(zhì)是葉酸，它為DNA合成提供一碳單位，即C原子。這些碳原子是DNA長鏈的主要成分。其他還有另外一些氨基酸和鉀離子、鎂離子等。鉀離子、鎂離子是DNA合成中多種酶的激活劑。這些物質(zhì)和這些道理雖然早已為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所發(fā)現(xiàn)，但并未在臨床實(shí)踐中得到重視和應(yīng)用。在后現(xiàn)代理論醫(yī)學(xué)的理論框架下，這些物質(zhì)和這些道理就變成維持生命存在的最基本、最重要的措施。在后現(xiàn)代理論醫(yī)學(xué)中應(yīng)用以上這些負(fù)熵物質(zhì)所進(jìn)行的治療可稱為“負(fù)熵治療”。

（三）谷氨酰胺是生命的負(fù)熵物質(zhì)

這個(gè)負(fù)熵物質(zhì)就是谷氨酰胺。

1 谷氨酰胺重要作用的發(fā)現(xiàn)

最先發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺重要作用的人不是醫(yī)生，而是那些想在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞的人。在50年代，一位名叫Hennry Eogle的人想通過在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入葡萄糖來使人和動物的細(xì)胞在體外生長。但他發(fā)現(xiàn)，僅有葡萄糖是不夠的。在試用了許多營養(yǎng)物之后，他發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可以促進(jìn)免疫細(xì)胞和其他一些細(xì)胞的生長。像大多數(shù)新發(fā)現(xiàn)一樣，當(dāng)時(shí)并未引起人們的重視。一直到20年后，人們重新發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象時(shí)才引起重視。70年代，美國國立衛(wèi)生院Herbert Windmuelle藥學(xué)博士研究抗生素和其他藥物在小腸吸收的特點(diǎn)，為此，他靠灌注含適當(dāng)營養(yǎng)的溶液保持一小段腸子存活。這些溶液主要含葡萄糖。但這些溶液均不能保持腸子的存活。這位博士推測，灌注液缺少某種為腸代謝所必需的營養(yǎng)物。經(jīng)過篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)物質(zhì)就是谷氨酰胺。

谷氨酰胺（Glutamine,GLN）是哺乳動物體內(nèi)含量最豐富的氨基酸,正常人血漿濃度為0.6-0.9mmol/L。肌細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺濃度為20mmol/Ｌ，比血液中高30倍。谷氨酰胺量占人全身游離氨基酸一半以上，因此谷氨酰胺變化直接影響機(jī)體總氨基酸的變化。谷氨酰胺受到廣泛的關(guān)注，部分原因是其在重要疾病中顯著的代謝變化，同時(shí)也因?yàn)橐恍┭芯勘砻髌淇赡転橐环N條件性必需氨基酸。Krebs（1935）首次發(fā)現(xiàn)哺乳動物腎臟合成和分解谷氨酰胺的能力后，人們才開始逐步了解谷氨酰胺的作用。Krebs(1935)強(qiáng)調(diào)了谷氨酰胺在氮代謝上的重要性：“絕大多數(shù)氨基酸都有多種功能，但谷氨酰胺的功能是最豐富的”。20年后，Eagle(1955)綜述了培養(yǎng)的哺乳動物細(xì)胞的谷氨酰胺營養(yǎng)需要，并強(qiáng)調(diào)谷氨酰胺是一種重要的營養(yǎng)素。在許多動物細(xì)胞中谷氨酰胺有相對高的濃度，其作為氨的清除劑和作為生物合成許多重要物質(zhì)如核酸、氨基糖和氨基酸氮的供體。谷氨酰胺是血液中最豐富的氨基酸，是腎臟中氨合成和肝臟中尿素合成的氮的載體。六十年代后期動靜脈濃度差法在狗的研究中發(fā)現(xiàn)PDV(Portal-Drained-Viseral)中有最大的谷氨酰胺的凈攝取，隨后研究表明小腸粘膜在此現(xiàn)象中起著重要作用。谷氨酰胺是豬乳中含量最豐富的游離氨基酸，并在維持早期斷奶仔豬腸道結(jié)構(gòu)和功能方面起著重要的作用（Wu,1994;Wu,1996）。近年來，谷氨酰胺引起了營養(yǎng)學(xué)家的廣泛關(guān)注，許多研究都表明谷氨酰胺為條件性必需氨基酸。

2 谷氨酰胺的獨(dú)特性

谷氨酰胺是由谷氨酸和氨化合而成。谷氨酰胺與谷氨酸一樣，也是20種氨基酸中的一種。從結(jié)構(gòu)上看，谷氨酰胺的特點(diǎn)是比其他的氨基酸多了一個(gè)氮原子。而且谷氨酰胺在細(xì)胞中很容易分解成谷氨酸和氨。而釋放出多余的氮原子。氮是合成核酸、蛋白質(zhì)、氨基酸等不可缺少的原料。所以，現(xiàn)代研究認(rèn)為谷氨酰胺是氮的運(yùn)載工具。對干細(xì)胞的分裂增殖起重要作用。相比之下，葡萄糖只能為細(xì)胞提供能量，不能為干細(xì)胞再生提供原料，所以當(dāng)細(xì)胞正常生活時(shí)，葡萄糖從提供能量維持生理活動的角度看，是必需的。但在疾病過程中，當(dāng)功能細(xì)胞受損，需要干細(xì)胞再生，重建組織器官時(shí)，葡萄糖就不起作用，而需要谷氨酰胺了。

3 機(jī)體中谷氨酰胺有多少

谷氨酰胺是體內(nèi)最普通的游離氨基酸。約占總游離氨基酸的60%。而且在血流中谷氨酰胺的濃度也是很高的。其濃度大約是谷氨酸的8倍。許多氨基酸不到谷氨酰胺的1/10。含量最多的丙氨酸，也只約為谷氨酰胺濃度的一半。對于機(jī)體中和血液中濃度如此高的谷氨酰胺，過去我們的了解是很少的。只知道可作為氮的轉(zhuǎn)運(yùn)者，起到降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血氨的作用。在氨基酸的分類中，將谷氨酰胺算作非必需氨基酸。而且在目前臨床應(yīng)用的各種復(fù)合氨酸酸注射液中都沒有谷氨酰胺這一成份。這種忽略與其在機(jī)體氨基酸中所占的份額極不相稱。對谷氨酰胺在這么長的歷史中了解得這么少，是不可思議的。而這種現(xiàn)象也是事物發(fā)展的普遍現(xiàn)象：被我們忽略的東西往往是很重要的，也正是因?yàn)槿绱?，我們才有可能在每一次重大的發(fā)展進(jìn)步之后，仍會有新的更重大的發(fā)展和進(jìn)步。

4 L-谷氨酰胺的代謝

L-谷氨酰胺的代謝主要受L-谷氨酰胺合成酶和L-谷氨酰胺酶的調(diào)節(jié)。前者催化谷氨酸（鹽）和氨合成L-谷氨酰胺，主要存在于骨骼肌和腦組織；后者催化L-谷氨酰胺水解為谷氨酸和氨，主要存在于一些快速增殖、分化的細(xì)胞中，如粘膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。

谷氨酰胺（Glutamine，Gin）是5碳氨基酸，含有兩個(gè)氨基（α一氨基和酰胺基）。在生理pH條件下，按基帶負(fù)電荷，氨基帶正電荷，分子凈電荷為零，屬于中性氨基酸。由于它含兩個(gè)氨基特性，決定了它對器官之間氮的運(yùn)輸和作為氨載體的重要性，循環(huán)中30％～35％的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)依靠Gln完成。Gln具有生糖作用，組織細(xì)胞攝取循環(huán)中的Gln經(jīng)氧化釋放能量，每摩爾Gln通過α一酮戊二酸進(jìn)入三驗(yàn)酸循環(huán)完全氧化可產(chǎn)生30摩爾的ATP，與葡萄糖（36 mol ATP／mol）一樣是高效的能源底物。Gln所含的酰胺氮對所有細(xì)胞的生物合成是絕對必需的，體內(nèi)細(xì)胞利用Gln可合成源嚀、喀陡、氨基糖以及其他氨基酸。因此，Gln是蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，減少骨骼肌蛋白的分解，被認(rèn)為是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的“條件必需氨基酸”，對于調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下的細(xì)胞代謝和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能具有重要的意義

谷氨酰胺分子量為146，有兩個(gè)氨基，一個(gè)α-氨基和一個(gè)易水解的末端氨基。盡管谷氨酰胺和谷氨酸在結(jié)構(gòu)上僅有微小差別，生理pH值條件下谷氨酰胺是電中性的，谷氨酸則帶負(fù)電荷（見圖1），但這些導(dǎo)致了在細(xì)胞培養(yǎng)液中谷氨酸不能代替谷氨酰胺和兩者轉(zhuǎn)運(yùn)載體的不同。谷氨酰胺有許多重要和獨(dú)特的代謝功能：

① GLN是一種中性氨基酸，其水解脫末端氨基后生成谷氨酸，其剩余的α-氨基通

過轉(zhuǎn)氨途徑在其它各種α-氨基酸的代謝中起著重要作用；

② GLN是嘧啶、嘌呤核苷酸、核酸、氨基糖合成的重要前體物；

③ GLN是腎臟產(chǎn)氨的最重要前體，對酸堿平衡的調(diào)節(jié)起著十分重要的作用；

④ GLN是一種生糖氨基酸，是肝糖元異生的重要底物；

⑤ GLN是肝捕捉氨的主要載體和終末產(chǎn)物；

⑥ GLN是快速生長和分化細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腸粘膜上皮細(xì)胞等的重要供能物質(zhì)；

⑦ GLN是某些GLN依賴性細(xì)胞如腸粘膜上皮細(xì)胞的重要供能物質(zhì)，也是某些依賴葡萄糖合成ATP途徑受損后的最重要替代途徑；

⑧ GLN是蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子的合成，減少骨胳肌中蛋白質(zhì)的分解。

① L-谷氨酰胺的合成

骨骼肌是L-谷氨酰胺合成及儲存的主要組織。在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)，在L-谷氨酰胺合成酶的催化下，并有ATP和Mg2+參與，谷氨酸和氨結(jié)合生成L-谷氨酰胺。活體和離體試驗(yàn)都已表明，骨骼肌在其代謝過程中釋放大量的L-谷氨酰胺，因而認(rèn)為L-谷氨酰胺在骨骼肌中主要進(jìn)行合成代謝。骨骼肌生成的L-谷氨酰胺主要來源于骨骼肌蛋白降解產(chǎn)生的天冬氨酸、天冬酰胺。谷氨酸、異亮氨酸和纈氨酸：亮氨酸和降解的核酸也能提供部分氨基。在谷氨酰胺合成酶以及Mg2+或Mn2+的催化和APT供能條件下，大腦線粒體中的氨與谷氨酸縮合成L-谷氨酰胺。L-谷氨酰胺的生成是腦內(nèi)解氨毒的主要途徑。

骨骼肌是最主要的GLN合成和儲存的器官，其所含GLN的濃度是血循環(huán)中的30倍。在嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，肌肉釋放GLN增加，肌細(xì)胞內(nèi)GLN濃度可下降50％以上，同時(shí)血漿GLN水平也較正常低20％～30％[4]。在創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染等消耗性疾病時(shí)，肌肉釋放的GLN量遠(yuǎn)大于其儲存量，提示骨骼肌需增加GLN的合成。有研究表明，谷氨酰胺合成酶mRNA在骨骼肌中表達(dá)潔躍。肺臟含有豐富的谷氨酰胺合成酶。在空腹和分解代謝狀態(tài)下，它是體內(nèi)最重要的GLN釋放器官，且其釋放量與肌肉相當(dāng)。unlloy等[6]用肺動脈導(dǎo)管研究外科病人肺臟GLN的流向，發(fā)現(xiàn)敗血癥病人肺臟向體循環(huán)釋放GLN增加，說明其也是重要的LN合成和儲存的器官。

② L-谷氨酰胺的降解

小腸是利用L-谷氨酰胺的主要器官。研究表明，L-谷氨酰胺通過高度親和的Na+依賴性載體系統(tǒng)進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，正常生理?xiàng)l件下，這是L-谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)的主要途徑。在電解質(zhì)紊亂情況下，可能低親和性的非Na+依賴性載體系統(tǒng)也起作用。門脈中氨的水平可調(diào)節(jié)門脈外周L-谷氨酰胺酶的活性，成為肝中L-谷氨酰胺代謝的調(diào)節(jié)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，L-谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)也是肝中L-谷氨酰胺代謝的限制因子。當(dāng)機(jī)體處于分解代謝時(shí)，肝臟的L-谷氨酰胺數(shù)量和流向發(fā)生改變，尿素合成受抑，L-谷氨酰胺合成酶活性增強(qiáng)，肝臟利用氟合成L-谷氨酰胺，最終有利于緩解骨骼肌蛋白質(zhì)的降解程度。

（3） 2GLN在腸道的代謝

小腸可以從血液或食糜中攝取和利用GLN，血液循環(huán)每經(jīng)過消化道1次，被攝取利用的GLN就有20％--30％。Reeds［7］發(fā)現(xiàn)，口服GLN在首次通過小腸時(shí)幾乎被完全吸收。GLN是由谷氨酰胺合成酶(GS)將谷氨酸和谷氨酸鹽結(jié)合而成。GS主要分布在胃下部，占整個(gè)胃腸道的90％[8]，谷氨酰胺合成酶mRNA在胃腸道有高表達(dá)[9]在人的胃腸道中，GS在胃內(nèi)活性最高，每lmg蛋白質(zhì)每lmin可形成GLN4.5mmol，而小腸及大腸合成的GLN不超過0.3mmol。谷氨酰胺酶活性在小腸內(nèi)最高，每lmg蛋白質(zhì)每lmin可合成GLN53mnmol，而食道及胃內(nèi)該酶活性最低。說明小腸是GLN最重要的代謝器官，但其本身既不合成也不能儲存GLN，必須依賴其它臟器合成或外源性提供。Vander ulst[10]現(xiàn)，GLN在腸道的吸收利用依賴于血漿濃度，當(dāng)在全胃腸外營養(yǎng)(TPN)中加入GLN后，血漿GLN濃度升高25％，而粘膜GLN濃度則升高75％。但當(dāng)腸腔中存在GLN和谷氨酸時(shí)，腸道從血液中攝取GLN的量會減少。

《說明》

我們這里所介紹的有關(guān)谷氨酰胺的知識，大部分來自美國朱迪夏波特和南希厄利什合著的《基本營養(yǎng)素--谷氨酰胺》一書，和網(wǎng)絡(luò)上的資料。這些資料的網(wǎng)址是：

http://www./tradeinfo/info.asp?info_id=37119

http://www./ShowArticle.asp?ArticleID=79

http://www./cooperate/qk/medicalpractice/0506/14/2005-08-12-92793.shtml

http://www./article/dwbj_show.asp?ArticleID=751

http://www./yyyxlcyx/zkjbywzl/gaxazcddx.htm

http://www./techtalk/guansuan/guansuan4.asp