【關(guān)鍵詞】  癲癇;藥物治療;研究進(jìn)展

　　難治性癲癇(IE)是指臨床經(jīng)過(guò)遷延、頻繁的癲癇發(fā)作至少每月4次以上，應(yīng)用一線抗癲癇藥物正規(guī)治療，藥物的血中濃度在有效范圍內(nèi)，無(wú)嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)，至少觀察兩年仍不能控制發(fā)作，影響日常生活，同時(shí)并無(wú)進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。IE引起的腦損傷表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面[1]：形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，生理功能的改變及對(duì)認(rèn)知功能的影響，尤其是癇性發(fā)作的頻率，嚴(yán)重程度對(duì)認(rèn)知功能影響較明顯。本文就成人難治性癲癇的藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

　　1　大劑量抗癲癇藥物單藥治療

　　基于目前抗癲癇藥物耐受性的產(chǎn)生，腦內(nèi)抗癲癇藥物濃度下降，采用大劑量抗癲癇藥物單藥治療，可以提高腦組織內(nèi)藥物濃度。有報(bào)道應(yīng)用大劑量丙戊酸(血藥濃度達(dá)100～120 μg/mL)，治療難治性癲癇，其中32.6%病情得到控制，26%療效獲得提高[2]。聯(lián)合用藥：抗癲癇藥物的多藥聯(lián)合治療，為目前不少醫(yī)師所采用，若不了解聯(lián)合用藥后血藥濃度的變化，不但不能提高療效，還會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整血藥濃度可以增加控制率。

　　2　妥泰

　　妥泰為天然單糖基右旋果糖硫代物，是一種新型抗癲癇藥物，具有獨(dú)特的三重作用機(jī)制。能選擇性地阻斷鈉離子通道，限制癲癇持續(xù)重復(fù)發(fā)作;增強(qiáng)γ氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用;阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用。妥泰屬?gòu)V譜抗癲癇藥物，對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作均有效。有人報(bào)道，用妥泰單藥治療102例癲癇患者，療效顯著，總有效率為83.3%[3]。在不同癲癇類型的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，妥泰對(duì)單純部分性發(fā)作的總有效率優(yōu)于復(fù)雜部分性發(fā)作(79.4%)及全面性發(fā)作(63.3%)(P均<0.05)。應(yīng)用妥泰治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有輕微頭疼、頭暈、惡心、食欲減退等，多在用藥早期出現(xiàn)，逐漸耐受或調(diào)整劑量后，癥狀消失，顯示其具有較好的安全性和耐受性。妥泰治療各種不同類型癲癇，具有安全、療效好、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)。

　　3　奧卡西平聯(lián)合西比林[4]

　　西比靈屬于第四類鈣拮抗劑，它易通過(guò)血腦屏障，阻止鈣離子跨膜內(nèi)流，此外西比靈還會(huì)減輕鈣超載引起的神經(jīng)元的變性壞死，擴(kuò)張腦血管，改善腦血流，減輕癲癇發(fā)作時(shí)缺血缺氧及代謝產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)元的損傷。奧卡西平是新型抗癲癇藥物，它通過(guò)阻斷腦內(nèi)電壓依賴性鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元重復(fù)放電并減少突觸沖動(dòng)發(fā)放，減少紋狀體和皮層神經(jīng)元的高電壓激活的鈣電流，因此減少皮質(zhì)紋狀體突觸的谷氨酸能沖動(dòng)的傳導(dǎo)。由于晚發(fā)性難治性癲癇效果往往稍差，控制率減低的原因可能與耐藥有關(guān)，而且已有學(xué)者采用Ca2 +拮抗劑，西比靈治療癲癇發(fā)作。研究顯示：奧卡西平聯(lián)合西比靈治療晚發(fā)性難治性癲癇具有療效較好，不良反應(yīng)未見(jiàn)增多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，西比靈能阻斷癲癇病灶處腦細(xì)胞去極化時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的聚積和過(guò)載，防止癲癇病灶處腦細(xì)胞的陣發(fā)性去極化改變、腦細(xì)胞的癇性放電和癲癇發(fā)作。因此，奧卡西平聯(lián)合西比靈治療晚發(fā)性難治性癲癇的作用機(jī)制可能是通過(guò)奧卡西平和西比靈在離子通道方面的協(xié)同作用，而且西比靈可以擴(kuò)張腦血管，改善腦血流，減輕癲癇發(fā)作時(shí)缺血缺氧及代謝產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)元的損傷。西比靈有利于奧卡西平發(fā)揮作用并減少耐藥的產(chǎn)生。本治療中聯(lián)合奧卡西平和西比靈，對(duì)晚發(fā)性難治性癲癇取得一定治療效果，不良反應(yīng)少，兩藥合用可以減少奧卡西平用量，通過(guò)調(diào)整兩藥劑量達(dá)到藥效、耐受性與安全性的統(tǒng)一，更有利于治療個(gè)體化，有一定臨床應(yīng)用前景。

　　4　使用新的抗癲癇藥物

　　對(duì)于難治性癲癇患兒多添加使用新的抗癲癇藥物。有報(bào)道應(yīng)用拉莫三嗪添加治療難治性癲癇120例，治療3個(gè)月，38%患者發(fā)作頻率減少50%以上，9.4%患者發(fā)作被控制，其劑量范圍為1.7～19 mg?kg-1?d-1，其血藥濃度為113～612 mg/L，報(bào)道應(yīng)用拉莫三嗪添加治療15例Lennox-Gastaut綜合征，其中控制2例，顯效7例，有效 1 例，總有效率達(dá)66.67%。有報(bào)道[5-9]應(yīng)用Vigabatrin添加治療116例難治性癲癇，其中39%的病例發(fā)作減少50%以上，6%得到控制，有人應(yīng)用此藥治療結(jié)節(jié)性硬化引起的頑固性癲癇取得滿意療效。對(duì)于難治性癲癇患者除了給抗癲癇藥物治療外，還可使用非抗癲癇藥物輔助治療。如鈣離子拮抗劑(尼莫地平和氟桂嗪)可以抑制鈣離子內(nèi)流，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞，不僅可預(yù)防血管痙攣及其引起的腦局部缺氧缺血，同時(shí)可抑制P2糖蛋白的合成，恢復(fù)對(duì)抗癲癇藥物的敏感性;輔以使用自由基清除劑，Vit E，起到穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用;根據(jù)癲癇的神經(jīng)免疫損傷機(jī)理，有人主張用靜脈注射丙種球蛋白添加治療Lennox-Gastant綜合征[10-13]。

　　5　尼莫地平

　　尼莫地平系二氫吡啶類鈣拮抗劑，易通過(guò)血腦屏障，它可以選擇性的阻斷病理狀態(tài)下的神經(jīng)元鈣超載，抑制鈣離子內(nèi)流，調(diào)解鈣通道改變細(xì)胞膜電位，防止癇性放電，從而避免癲癇發(fā)作。尼莫地平還能通過(guò)擴(kuò)張腦血管，改善腦供血及阻斷細(xì)胞缺血、缺氧，減輕神經(jīng)元的損害，使某些抗癲癇藥物血濃度提高，而提高了抗癲癇作用。尼莫地平副作用較輕，除有個(gè)別患者思睡、乏力外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)[14-16]。由于難治性癲癇單純使用抗癲癇藥物治療效果欠佳，采用尼莫地平作輔助抗癲癇藥物治療取得了滿意的臨床效果，為治療難治性癲癇大發(fā)作提供了一個(gè)可供選擇的治療方法。

　　6　癲癇寧片

　　癲癇寧片是中藥復(fù)方制劑，利用一種獨(dú)特的藥理機(jī)制，阻止大腦細(xì)胞異常放電，調(diào)節(jié)大腦功能。主要成分為云南地產(chǎn)馬蹄香、石菖蒲、索牛等藥材精制而成的純中藥制劑，李浩等通過(guò)添加治療難治性癲癇觀察總有效率為64%,31%的患者基本控制發(fā)作，11.4%發(fā)作完全停止，不同發(fā)作類型有效率：強(qiáng)直-陣攣發(fā)作≥83%，復(fù)雜部分性發(fā)作≥50%，部分性發(fā)作繼發(fā)全身發(fā)作≥64%，療效滿意。癲癇寧片的治療劑量一般為每次4片，每天3次，這一劑量為有效劑量，并且患者耐受良好?？傊?，研究的結(jié)果表明，癲癇寧片對(duì)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，復(fù)雜部分發(fā)作均有良好的療效，對(duì)難治性癲癇的治療提供一個(gè)新的治療方法，不良反應(yīng)少，安全可靠。

　　總之，難治性癲癇原因多方面，需要綜合考慮，進(jìn)行綜合治療[17]。只要認(rèn)真、正確地診斷及合理、科學(xué)地用藥，將會(huì)使成千上萬(wàn)的患者和家庭受益。