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2型糖尿病的“元兇”--胰島素抵抗 1999年，世界衛(wèi)生組織對用了20年的糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了重新修訂，并用胰島素抵抗一詞對2型糖尿病的病因重新進(jìn)行定義（2型糖尿病是“胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足”）。 這就是說，胰島素抵抗和因胰島素抵抗而繼發(fā)的高胰島素血癥以及胰島β細(xì)胞功能提前衰竭是2型糖尿病的病理基礎(chǔ)。 胰島素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，幾乎占95%以上。 什么是胰島素抵抗？ 胰島素是體內(nèi)降血糖的物質(zhì)，也是對血糖控制最靈敏、最迅速的物質(zhì)，它實際上承擔(dān)靈敏調(diào)控和快速運輸血糖從血液順利到機(jī)體各組織的雙重功能，我們把它比喻為自帶“遙控器”的“血糖運輸車”。正常情況下只要機(jī)體血糖稍稍一高，遙控器馬上“反應(yīng)”，指揮各組織把“門”打開，同時向運輸車提示血糖高出多少，運輸車立刻工作，把血液中多余的糖很快地通過“門”運輸?shù)礁鹘M織細(xì)胞內(nèi)，血糖也因此很快降下來。 胰島素抵抗，指機(jī)體組織細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)不敏感，也就是說，當(dāng)血糖稍有升高的時候，“遙控器”對高血糖的“刺激”敏感性下降，對身體各組織的指揮能力下降，胰島素就不能有效發(fā)揮作用。比如：血液中明顯多了5mg的糖，需要機(jī)體組織馬上開“5個門”把血糖運進(jìn)去，結(jié)果只開了3個門，所以只有3mg的糖能及時進(jìn)去。結(jié)果，“運輸車”的工作效率下降，導(dǎo)致血糖的轉(zhuǎn)運速度、數(shù)量下降，多余的糖就在血液中潴留形成高血糖，而多余的胰島素在血液中會形成胰高胰島素血癥。 因胰島素對體內(nèi)多方面的調(diào)控作用，胰島素功能受損后還會引起各種疾病如糖尿病、高血壓、肥胖、血脂紊亂、痛風(fēng)、微量白蛋白尿、腦卒中、多囊卵巢綜合征等等，這組疾病被稱為胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征。 長期鍛煉后機(jī)體氧化能力的提高可削弱脂類引起的胰島素抵抗 陸迪菲 摘譯 馬曉偉 審校 北京大學(xué)第一醫(yī)院 骨骼肌脂肪堆積以及線粒體氧化能力下降與胰島素抵抗相關(guān)。訓(xùn)練強(qiáng)度高的運動員盡管其肌細(xì)胞內(nèi)脂類水平較高，但對胰島素高度敏感，線粒體的氧化能力較強(qiáng)。荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Phielix E等對高氧化能力能否降低脂質(zhì)引起的胰島素抵抗進(jìn)行了探討。 研究納入的受試者均為男性，包括經(jīng)長期耐力訓(xùn)練者9名（平均年齡23.4歲，BMI 21.2 ± 0.6 kg/m2）以及未接受訓(xùn)練者10名（平均年齡21.9歲，BMI22.8±0.6kg/m2），分別在甘油或脂肪乳輸注后行葡萄糖鉗夾試驗，并行肌肉活檢檢測高分辨率呼吸的運動量和蛋白的磷酸化以及表達(dá)水平。與無鍛煉組相比，長期鍛煉的受試組的線粒體容量增加約32%，胰島素敏感性升高約22%（P<0.05）。在脂類輸注后，無鍛煉組的胰島素刺激的葡萄糖攝取下降63%，而鍛煉組的葡萄糖攝取下降的幅度較小（63% vs 29%，P<0.05）。對于未經(jīng)訓(xùn)練的人群，脂質(zhì)輸注可降低機(jī)體對葡萄糖的氧化和非氧化處置的水平。然而接受過訓(xùn)練的人群由于糖原合成酶的去磷酸化作用，脂類輸注后葡萄糖的非氧化處置水平?jīng)]有變化。同時發(fā)現(xiàn)，在訓(xùn)練組中骨骼肌的線粒體容量較高，而兩組間內(nèi)源性線粒體功能沒有顯著差異。 研究結(jié)果提示長期運動可降低脂質(zhì)引起的胰島素抵抗，特別是可以削弱脂質(zhì)降低葡萄糖非氧化處置水平的作用。有關(guān)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究數(shù)據(jù)揭示，接受長期訓(xùn)練的個體是通過轉(zhuǎn)運并以糖原形式貯存葡萄糖來維持對葡萄糖的高攝取。改變線粒體的功能或容量是否有預(yù)防脂質(zhì)誘導(dǎo)骨骼肌內(nèi)脂肪蓄積和胰島素抵抗的作用還需要更深入的研究。 胰島素抵抗綜合征(InsulinResistanceSyndrome,IRS)，是Reaven在1988年首次提出的X綜合征(XSyndrome)。它概括一系列與IR有關(guān)的代謝及生理紊亂，包括：胰島素(Ins)刺激的葡萄糖攝取抵抗、高血糖、高胰島素血癥、高血壓、冠心病、低密度脂蛋白血癥、肥胖、高尿酸血癥及腦血管意外等。它們具有一個共同的病理生理機(jī)制即IR。IR是指需要超常量的胰島素才能引起正常量反應(yīng)的一種狀態(tài)，即機(jī)體胰島素的靶組織器官（肝臟、肌肉、脂肪組織）對Ins的反應(yīng)性敏感降低、受損或喪失而產(chǎn)生一系列病理變化和臨床癥狀。因而機(jī)體為克服IR而引起代償性高Ins血癥。而高胰島素血癥又引起一系列病理過程即IRS，又稱CHAOS(Coronaryheartdisease， hypertension,hyperlipidemia,adultonsetdiabetes,obesityandstroke)綜合征。高胰島素血癥是IR的一個主要標(biāo)志。 胰島素抵抗綜合征 - 病理病因 IRS的病因從性質(zhì)上可分為先天性和獲得性兩種。從Ins作用部位的靶器官方面可分為肝臟和外周組織（主要為肌肉和脂肪組織）兩個部位。從Ins作用的環(huán)節(jié)上則可分為受體前、受體水平、受體后水平等。遺傳因素又可分為基因突變、基因易感性和基因表達(dá)改變等。Ins的生理作用是通過與位于細(xì)胞膜上的胰島素受體(insulinreceptor,InsR)結(jié)合來完成的。因此這種受體的數(shù)目及功能的缺陷，均會導(dǎo)致Ins作用的減弱，使機(jī)體處于IR狀態(tài)。 胰島素抵抗綜合征 - 臨床表現(xiàn) 可分為二大類，一類是胰島素作用不足；另一類是胰島素作用的亢進(jìn)。胰島素作用的不足主要表現(xiàn)在糖代謝方面，如：DM和IGT，其它表現(xiàn)還包括生長遲緩和脂肪萎縮。胰島素作用亢進(jìn)則主要是由于代償性高胰島素血癥所致。 某些與遺傳有關(guān)的IRS A型IRS：是由于原發(fā)的InsR基因突變造成的一種嚴(yán)重IRS征。它的典型表現(xiàn)為：(1)高度IR;(2)黑棘皮病，主要表現(xiàn)為頸背、腋窩、腹股溝皮膚皺褶處出現(xiàn)絨毛狀色素沉著病變;(3)卵巢雄激素過多，患者呈閉經(jīng)、多毛、男性化、卵巢胞膜細(xì)胞增殖，其表現(xiàn)與多囊卵巢綜合征相似。Rabson-Mendehall綜合征,除典型的A型IRS表現(xiàn)外，尚可伴松果體肥大,牙齒及指甲異常,腹部膨隆。 矮妖精外貌合征(Leprechaunism)：主要表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩，面貌怪異，皮下脂肪萎縮，黑棘皮病,重度IR。某些病例還伴有生長因子受體缺陷多生長因子拮抗綜合征。 脂肪萎縮：表現(xiàn)為無脂肪細(xì)胞或局部脂肪萎縮和/或增生，完全脂肪萎縮的人可有明顯的高甘油三酯血癥，肝脾腫大。先天性脂肪萎縮伴IR的患者還存在胰島素結(jié)合、受體表達(dá)、受體激酶功能及受體后作用等方面的多種缺陷。 B型IRS：B型IRS是指因InsR自身抗體所致的IR，主要臨床表現(xiàn)為難控制的DM、黑棘皮病、卵巢雄激素分泌過多。多數(shù)患者有系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。 胰島素抵抗綜合征 - 簡便自測胰島素抵抗 胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗綜合征 2型糖尿病 2分 高血壓 2分 心肌梗死 2分 血壓>140/90mmHg 1分 體重指數(shù)（BMI）>24 1分 血尿酸測定>386.8mmol/L 1分 血甘油三酯測定>1.9mmol/L 1分 評分標(biāo)準(zhǔn) 總分3分者，同時有糖耐量異常，糖尿病或血胰島素水平超過15μU/ml，則有胰島素抵抗 目前認(rèn)為，2型糖尿病病友中80%～90%有胰島素抵抗，治療中在控制血糖同時，還要采取改善胰島素抵抗的措施。 胰島素抵抗綜合征 - 病癥治療 飲食控制:較適當(dāng)熱量、較高纖維素的飲食有助于增進(jìn)Ins敏感性，減輕高Ins血癥。肥胖者在體重減輕后，可使Ins敏感性有所提高。 運動:適度的體力活動可增加能量消耗，防止體重增加，促進(jìn)Glut4的作用和葡萄糖的利用，增強(qiáng)Ins的效應(yīng)。 藥物治療：應(yīng)在控制飲食、鍛煉的基礎(chǔ)上合理地選用下列藥物，將有助于IR的改善，從而減輕其危害性。 胰島素(Ins)的應(yīng)用：長期高血糖本身可通過降低外周組織Glut數(shù)目及抑制Insr酪氨酸激酶活性而致IR，并進(jìn)一步惡化糖代謝。有不少作者報告強(qiáng)化Ins泵治療1型DM患者可提高外周組織對Ins的敏感性。在2型DM患者中，用Ins長期糾正高血糖亦可部分改善Ins的敏感性。但不宜應(yīng)用長效胰島素（可能與其會誘發(fā)IR的發(fā)生有關(guān)）。 磺酰脲類藥物的應(yīng)用：部份此類藥物具有胰外作用，在有效降低高血糖情況下，伴血清Ins水平降低，提示可改善Ins敏感性。但亦有不少學(xué)者提出異議。不宜應(yīng)用會引起胰島素持久分泌的長效磺酰脲類藥物，（如優(yōu)降糖等），而應(yīng)選用格列喹酮(gliquidone,糖適平,glurenorm)30mg～60mgbid～tid,格列吡嗪(glipizide,美吡噠,mimidiab)5mg～10mgbid～tid和格列齊特(gliciazide,達(dá)美康,diamicrom)80mgbid～tid。 “胰島素增敏劑”的應(yīng)用：胰島素增敏劑是指能提高機(jī)體Ins敏感性，改善IR狀態(tài)的藥物，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理各不相同的多種藥物。目前臨床上常用的有雙胍類口服藥，某些降壓藥和調(diào)脂藥，開始使用或即將使用的有噻唑烷二酮類藥物、胰島素降解抑制劑、胰升糖素樣肽-1和某些減肥藥。合理地選用這些藥物對治療X綜合征具有積極的應(yīng)用。 雙胍類藥物(二甲雙胍，metformnin,美迪康)0.25～0.5bid～tid，此藥可改善機(jī)體對Ins的敏感性，明顯改善DM患者的糖耐量和高Ins血癥。有的學(xué)者認(rèn)為雙胍類藥物可使循環(huán)血細(xì)胞Ins受體數(shù)目增加及增加受體酪氨酸激酶活性。其為一種不刺激胰島素分泌的增敏劑(insulinsensitizers)，該藥由于(1)提高胰島素與其受體的結(jié)合力并增強(qiáng)受體后作用；(2)增強(qiáng)Ⅳ型葡萄糖轉(zhuǎn)運體的活力，從而增進(jìn)外周組織對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用；(3)抑制糖原異生；(4)延緩及減少小腸葡萄糖的吸收；(5)輕度減肥，改善脂質(zhì)異常及血管保護(hù)作用，因而對2型DM患者兼有抗高血糖及防治血管并發(fā)癥的雙重作用，故近年來備受各國DM專家推崇。二甲雙胍的副作用主要是因藥物在腸道聚集所致的消化道癥狀。老年合并有心、腎功能障礙者還有發(fā)生乳酸酸中毒的危險。研究顯示，該藥的降糖作用在500～3000mg/d之間存在著劑量依存關(guān)系，其改善Ins敏感性的效果一般需要量在1500mg/d以上才明顯。 α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（Acarbose，拜糖平）通過抑制小腸粘膜刷狀緣α－葡萄糖苷酶從而延緩碳水化合物在腸道的吸收，緩解餐后高血糖，減輕對β細(xì)胞的興奮。長期應(yīng)用可改善血脂、降低血漿Ins及C肽水平。用量與用法：50mgbid～tid。為避免副作用，應(yīng)從小劑量50mgqd起使用。近來研究顯示，該類藥物除能明顯降低餐后血糖和一定程度降低空腹血糖及HbA1c外，還能降低餐后高Ins血癥，調(diào)整Ins分泌狀態(tài)，改善外周靶組織對Ins的敏感性，減少DM患者的Ins用量?，F(xiàn)已在我國上市的另一種新型α葡萄糖苷酶抑制劑：倍欣片(Voglibose-basen)，即優(yōu)格列波糖，它對腸道的麥芽糖、蔗糖酶抑制作用較拜糖平強(qiáng)190～270倍，而對α淀粉酶對碳水化合物的消化抑制作用很弱，口服后胃腸道反應(yīng)較低，用法：0.2mgtid,餐中口服。 抗高血壓藥物的應(yīng)用: 胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗綜合征 許多研究提示利尿劑（如雙氫克尿塞）和β受體阻滯劑（尤其為非選擇心臟性的）可明顯干擾Ins和糖代謝，加重IR，惡化糖代謝紊亂，甚至誘發(fā)DM，應(yīng)引起高度重視。鈣拮抗劑只有持續(xù)作用的緩釋劑型才有Ins增敏作用，速效類因能迅速擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，大量釋放兒茶酚胺能明顯抑制Ins在骨酪肌的作用并抑制Ins的分泌，反而導(dǎo)致Ins敏感性下降，因此不宜使用。最近眾多的研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制(ACEI)尤其卡托普利，25mgbid～tid，可明顯改善2型DM及原發(fā)性高血壓患者肝臟及外周組織對Ins的敏感性，其機(jī)制可能是通過舒血管作用，使肌肉等組織的葡萄糖和Ins增加，其他ACEI藥物為洛丁新、蒙諾，由于臨床使用時間較短，尚缺乏資料。也有報道α1受體阻滯劑（如哌唑嗪）亦可在一定程度上減輕IR。其作用機(jī)理與ACEI相類似，且能降低血漿TG水平和提高HDL-C水平。劑量與用法：每次劑量為1mg，可視病情需要酌情使用。 FFA釋放抑制劑：降脂、降低FFA和甘油三酯的同時并降低空腹血糖，Ins及C肽水平，提示其可能改善機(jī)體對Ins的敏感性?？赏档托难懿l(fā)癥的危險性。常用的FFA釋放抑制劑有： 煙酸類：是臨床上常用的抑制FFA釋放的降脂藥，但其作用時間短，降低血漿FFA和血糖的作用也不明顯。近年來使用的樂脂平(acipimox)有較長的作用時間，能明顯降低血漿FFA水平，但降糖作用還不肯定。 腺苷A1受體激動劑：如SDZWAG994等。腺苷A1受體主要分布在腎臟、腦和脂肪組織。與Gi蛋白結(jié)合后可降低細(xì)胞漿內(nèi)CAMP水平，從而抑制脂肪自身分解。SDZWA994能明顯增強(qiáng)Ins抑制脂肪分解的作用，降低脂肪組織的FFA釋放。動物試驗證明，該藥同時降低血漿FFA和血糖水平。 貝特類降脂藥：即苯氧乙酸衍生物，目前在臨床上較為常用。研究表明，氯貝特可同時降低血漿FFA和血糖水平，并能抑制膽石形成。苯扎貝特可明顯改善DM患者的Ins敏感性，但降糖作用輕微。 噻唑烷二酮類藥物的應(yīng)用：噻唑烷二酮(Thiazolidine-Dione)類化合物是新近開發(fā)的一類有前途的Ins增敏劑。該類藥物化合物分子結(jié)構(gòu)與磺酰脲類及雙胍類藥物相似，屬于噻唑烷-2,4一二酮衍生物。動物實驗提示該類化合物在IR的動物模型中具有降糖作用。目前已經(jīng)開發(fā)的同類藥物有曲格列酮(troglitazone),噻格列酮(ciglitazine)等多種。以曲格列酮研究最為深入，也最早在臨床使用（美國、日本等地）。研究表明，該藥能顯著改善單純性肥胖者，糖耐量低減患者以及Ⅱ型DM患者的IR狀態(tài)和糖耐量，并呈劑量依賴性降低空腹血糖，HbA1c和血漿Ins水平，但不引起體重增加和低血糖發(fā)生。此外，該藥對IRS中的脂代謝異常和動脈性高血壓也有明顯改善作用，能降低血漿甘油三酯(TG)和FFA水平，提高HLD-C水平，并有降低血壓和對抗脂質(zhì)過氧化的作用。 噻唑烷二酮類的作用機(jī)制尚未完全闡明，可能是加強(qiáng)Ins所致的Glut向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，促進(jìn)Ins介導(dǎo)的葡萄糖攝取，增加Ins敏感性(在外周組織及肝臟受體和受體后部位增強(qiáng)胰島素活性，而不增加胰島素的分泌)。有人認(rèn)為與其能抑制脂肪源性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生有關(guān)，因為脂肪源性TNF-α可降低骨骼肌細(xì)胞的InsR的酪氨酸激酶活性，抑制Ins受體底物-1的磷酸化并抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運因子-4(GLUT-4)的表達(dá)，從而引起IR。而噻唑烷二酮可明顯抑制脂肪組織產(chǎn)生TNF-α，并促進(jìn)GLUT-4在骨骼肌的表達(dá)，從而提高機(jī)體對Ins的敏感性。該類藥物的受體目前已基本確定，即過氧化體增殖子活化受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor)。 噻唑烷二酮類藥物的毒性副作用較小，可較長期使用。以曲格列酮為例，毒性作用較少見，但有肝壞死和有輕微貧血報導(dǎo)，應(yīng)引起高度重視，用劑量與用法：400mg/d,6～12周。目前開發(fā)出的列酮類藥物與PPAR的結(jié)合力及抗DM的作用強(qiáng)弱順序為BRL-49653＞曲格列酮＞哌格列酮(piglitazone)＞噻格列酮＞嗯格列酮(englitazone)。 微量元素： 釩鹽：在動物試驗中研究提示，釩鹽有類似Ins的作用，其機(jī)制尚有爭論，可能與下列機(jī)制有關(guān)；增強(qiáng)Ins刺激的受體酪氨酸激酶的活性，抑制Ins受體酪氨酸部分的脫磷酸化或加強(qiáng)酪氨殘基自動磷酸化，促進(jìn)Glut1和Glut4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位等，其臨床應(yīng)用及價值有待評價。 三價鉻：三價鉻為人體的微量元素，在糖、脂代謝中起重要作用。無機(jī)鉻增強(qiáng)Ins活性作用很少，但轉(zhuǎn)變?yōu)橛袡C(jī)鉻后可明顯增強(qiáng)Ins的活性。許多動物實驗及臨床研究表明飲食中適當(dāng)補(bǔ)充三價鉻及含鉻的化合物可改善糖耐量，降低血糖、血脂及改善組織對Ins的敏感性。 胰島素降解抑制劑： 胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗綜合征 Ins降解抑制劑通過抑制Ins降解的關(guān)鍵酶活性，降低高Ins血癥和改善Ins敏感性。目前研究較多的這類藥物是氯喹(chloroquine)和羥氯喹(hydroxychloroquine)。有報導(dǎo)氯喹和羥氯喹可降低DM患者的血糖、血脂以及改善血漿Ins水平。但其機(jī)制尚不清，可能是通過干擾核糖體和溶酶體的作用，降低Ins的降解，從而增強(qiáng)Ins的作用。羥氯喹的作用更強(qiáng)，用量更小，副作用更少。但其長期使用的安全性及效果尚待進(jìn)一步研究。 Ins樣生長因子-1(IGF-1):IGF-1有類似Ins的作用，可降低血糖。有研究提示：人類重組的IGF-1可降低因Ins受體受損而引致的極度IR綜合征患者的血糖、血Ins及C肽水平。用量：0.1～0.4mg/kg,2次/d。 胰升糖素樣肽-1(glucogon-likepeptide-1,GLP-1):GLP-1是一種結(jié)構(gòu)上具有高度種屬保守性的主要生理活性肽，能促使葡萄糖誘發(fā)的Ins釋放，故稱為小腸促Ins性胃腸肽。研究表明，GLP-1可改善Ins敏感性(胰外作用)，減少1型DM患者的Ins需要量；對2型DM患者則有促進(jìn)Ins分泌，降低血糖的作用，并能降低血漿TG和極低密度脂蛋白水平。GLP-1增敏的機(jī)理主要與其抑制胰升糖素的分泌，抑制胃排空，促進(jìn)肝臟和肌肉合成糖原以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取有關(guān)。 β3腎上腺素能受體激動劑:包括BRL26830A等。β3受體主要參與機(jī)體的脂肪分解和產(chǎn)熱過程。β3受體激動劑可明顯減少白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程，從而減輕體重，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，改善高血糖及高Ins血癥。 脂肪酸氧化抑制劑:目前研究較多的是肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)抑制劑。CPT有CPT-Ⅰ和CPT-Ⅱ兩種同工酶，前者更為重要。CPT-Ⅰ抑制劑主要是依托莫司(etomoxir)。研究表明，該酶可明顯抑制α型DM患者的脂肪酸氧化，抑制肝糖輸出，并能明顯降低血糖。CPT-Ⅱ抑制劑有SDZ51-641。這類藥物可抑制CPT-Ⅱ活性，減少線粒體輔酶A的產(chǎn)生，抑制糖異生，從而降低血糖。 食欲抑制:包括芬氟拉明等。這類藥物屬于5-羥色胺受體激動劑，它可通過刺激下丘腦的飽食中樞而明顯抑制食欲。用胰島素鉗夾技術(shù)研究表明，芬氟拉明可明顯改善DM患者的Ins敏感性，直接促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用，并能顯著降低肥胖者的血糖，而且這一作用與減輕體重?zé)o關(guān)。 |
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