心房顫動藥物處理的現(xiàn)代觀點(diǎn)

    射頻消融術(shù)使多數(shù)室上性快速心律失常得以治愈，但對心房顫動(房顫)還未找出一滿意的治療措施。房顫發(fā)病率高，影響生活質(zhì)量。未控制的快速心室率還能損傷心臟功能,加重原有的心臟病，導(dǎo)致明顯的臨床心力衰竭。房顫造成的腦梗死占各種腦梗死的1/5～1/4，其病死率和致殘率都較高，給社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

    一、房顫的分類

　　為了確定各類房顫的治療方案，判斷治療效果，決定是否要用抗凝治療，1996年歐洲心臟學(xué)協(xié)會對陣發(fā)性房顫提出臨床分類。一般將房顫分為陣發(fā)性和慢性(或永久性)，見表1。臨床上多數(shù)患者常在不同類型中轉(zhuǎn)換。以發(fā)作時(shí)間分界有助于處理，持續(xù)7d以上為慢性，7d以內(nèi)為陣發(fā)性房顫，發(fā)作持續(xù)48h以上多數(shù)不易自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇律，稱為持續(xù)性房顫，48h以內(nèi)的為陣發(fā)性房顫。不少新發(fā)現(xiàn)的房顫，時(shí)間或病程不明確，為了針對性處理，至少應(yīng)有12導(dǎo)聯(lián)心電圖證實(shí)其確切系本病。

　　　表1　陣發(fā)性房顫的臨床分類

    一類：第一次有癥狀的發(fā)作

　　?、抛孕薪K止

　　　?、菩枰幬锘蛑绷麟娹D(zhuǎn)復(fù)

二類：未經(jīng)處理過的反復(fù)發(fā)作

　　　?、虐l(fā)作時(shí)無癥狀

　　　　⑵有癥狀，每3個(gè)月發(fā)作<1次

　　　?、怯邪Y狀，每3個(gè)月發(fā)作>1次

三類：經(jīng)過處理的反復(fù)發(fā)作

　　　?、虐l(fā)作時(shí)無癥狀

　　　　⑵有癥狀,每3個(gè)月發(fā)作<1次

　　　?、怯邪Y狀,每3個(gè)月發(fā)作>1次

    二、房顫的病因

許多心臟或心外情況可以引起房顫，80%房顫伴有器質(zhì)性心臟病。如急性心肌梗死(ami)、心肌炎、急性肺部疾患或梗塞、阻塞性肺氣腫、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等均可引起房顫，待原發(fā)病治愈或控制后，房顫多自行消失。心臟手術(shù)包括冠狀動脈搭橋術(shù)(gac)，換瓣術(shù)等術(shù)后約1/3發(fā)生房顫。有作者建議對可能發(fā)生房顫的患者術(shù)前預(yù)防用藥(主要是胺碘酮)，可以減少發(fā)作并縮短住院日程。少數(shù)無器質(zhì)性心臟病的房顫(孤立性房顫)多發(fā)生于中青年患者，但是發(fā)現(xiàn)隨診中漸顯現(xiàn)心臟的器質(zhì)性病變。近年注意到高血壓病是房顫的常見病因，部分房顫來自室上速，可能存在隱性旁路或其他折返環(huán)徑，消除這些旁路或折返途徑使房顫可能不再復(fù)發(fā)。家族性房顫也是近年發(fā)現(xiàn)的病例，有關(guān)基因突變是常染色體顯性遺傳，但不清楚在一般的房顫中，基因因素起到多少作用。

詳細(xì)病史對于處理至關(guān)重要，病史中包括發(fā)作病程、間期、頻度、持續(xù)時(shí)間、用藥情況及效果。發(fā)生時(shí)伴有的癥狀，如血壓情況、有無心絞痛及心功能的影響；超聲心動圖檢查評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及左室功能，甲狀腺功能及電解質(zhì)。房顫發(fā)作頻繁但持續(xù)的時(shí)間不長，24h動態(tài)心電圖記錄可能有助于診斷，并可以同時(shí)了解竇房結(jié)功能。

    三、房顫的發(fā)生機(jī)制

　　現(xiàn)已證實(shí)折返及自律都是房顫的機(jī)制，自律灶可位于左或右心房，以左側(cè)肺靜脈為主。左肺上、下及右上肺靜脈開口處約各占1/3，右下肺靜脈處較少見，射頻消融可以治愈。

多數(shù)房顫還是折返機(jī)制。房內(nèi)多個(gè)小折返環(huán)各自運(yùn)動，折返環(huán)徑愈小，雜亂性愈明顯，發(fā)作愈持續(xù)而難以自止。折返環(huán)大小取決于波長，波長愈短，房顫愈是持續(xù)。心房有效不應(yīng)期縮短及（或）心內(nèi)傳導(dǎo)延緩，使折返波長變短。動物試驗(yàn)證實(shí)波長<8mm，才能造成心內(nèi)折返的雜亂折返。心房體積大，可容納較多折返環(huán)。心臟病患者多有心房擴(kuò)大，房撲與房顫都在房內(nèi)折返，前者為有序的大折返，后者主要為無序的小折返，不同程度有序和無序折返結(jié)合，使房撲和房顫互相轉(zhuǎn)化。手術(shù)切割左、右心房，阻斷折返途徑，同時(shí)分離心房體積，使激動不能有效地折返。在右房內(nèi)用射頻能量劃線消融目的與手術(shù)相同,但尚處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，有待提高完善。部分房顫與房撲交替共存，在房顫時(shí)有序部分較明顯，在三尖瓣峽部線形射頻消融有60%的成功機(jī)會。

    四、房顫的病理生理

　　1.對血液動力學(xué)的影響：心房在心室舒張后期主動泵血，泵入血量占心排血量的20%左右。房室瓣適時(shí)關(guān)閉，避免反流及保持av生理順序性傳導(dǎo)都有益于心室充盈。房顫時(shí)這些心房的生理功能喪失，心室充盈量降低，心排出量也有所降低。心房生理功能對正常心臟影響不明顯，但老年人心臟舒張功能降低或高血壓時(shí)，心排出量有賴于心房主動收縮，就可能引起臨床心功能障礙征象，甚至出現(xiàn)明顯的心力衰竭（心衰）。時(shí)間過久的房顫，即使恢復(fù)竇性心律（竇律），血液動力學(xué)改善也有限。故對日久的慢性房顫無必要一概復(fù)律，益處并不肯定。

2.對心房/心室的重構(gòu)：上個(gè)世紀(jì)初即發(fā)現(xiàn)長時(shí)間或頻繁發(fā)作的房顫可以導(dǎo)致心臟擴(kuò)大。臨床和實(shí)驗(yàn)觀察，房顫初發(fā)5min終止后，心房有效不應(yīng)期已較對照明顯縮短，發(fā)作時(shí)間越長，異常電生理改變越為明顯。心房電重構(gòu)表現(xiàn)隨時(shí)間加重，表現(xiàn)為房內(nèi)有效不應(yīng)期縮短，傳導(dǎo)延緩，竇房結(jié)功能減低，心房細(xì)胞間連接功能不正常，各種離子通道功能異常，有非生理性離子流出現(xiàn)，通道基因功能也受到影響，快速心率消耗細(xì)胞膜能量，高能離子交換酶功能受到影響。先是ca2+在細(xì)胞內(nèi)積聚，隨之k+、na+離子流相繼異常。allessie等按動物實(shí)驗(yàn)過程將心房適應(yīng)快速心率分為4個(gè)時(shí)程，代謝、電重構(gòu)、收縮重構(gòu)和解剖重構(gòu)，到了最后一個(gè)時(shí)程為不可逆性。房顫發(fā)作超過1個(gè)月，組織學(xué)及解剖學(xué)也發(fā)生重構(gòu)。開始時(shí)光鏡下組織結(jié)構(gòu)看不出改變，數(shù)小時(shí)后細(xì)胞微結(jié)構(gòu)異常，線粒體空泡形成，隨時(shí)間延長更為明顯。腫脹、嵴混濁、顯示鈣離子聚積特征。肌節(jié)收縮物質(zhì)退行變、消失、肌纖維溶解，糖元物質(zhì)充斥間質(zhì)，最后細(xì)胞膜和細(xì)胞核也受到影響，產(chǎn)生細(xì)胞凋亡，細(xì)胞數(shù)目減少。肌細(xì)胞退行變和纖維組織增多使心房擴(kuò)大，重構(gòu)在初期可逆，時(shí)久后變?yōu)椴豢赡妗?0年代二尖瓣手術(shù)時(shí)就已觀察到，5年以上的房顫右房正常組織消失，代以纖維和結(jié)締組織。近年研究觀察到不應(yīng)期縮短雖是房顫持續(xù)的重要因素，但不一定是始發(fā)因素，也不能解釋其反復(fù)性。重構(gòu)的機(jī)制尚未完全明了，機(jī)制有待深入研究。

3.對心房收縮功能的影響：房顫抑制心房收縮力，復(fù)律后心房肌仍處于頓抑狀態(tài)。觀察房顫患者60例，平均73歲，按病程分為短(<2周)、中(2～6周)、長(>6周)期，復(fù)律后左房功能的在短病程組24h恢復(fù)，中病程1周后、長病程的恢復(fù)延遲達(dá)1個(gè)月時(shí)才有明顯改善。因此左房的損傷程度與病程很相關(guān)，實(shí)際上快速房顫對心臟重構(gòu)的影響不僅限于心房，長時(shí)間未控制的快速心室率同樣造成心室肌損傷，整個(gè)左心室也可能擴(kuò)大，心功能降低，從而出現(xiàn)心衰。

4.房顫增加血栓栓塞并發(fā)癥：房顫造成的左房擴(kuò)大及心房機(jī)械功能減低，使左房及左心耳血流減緩、淤滯，是產(chǎn)生血栓的基礎(chǔ)。房顫的血栓主要來自左房，明顯多于右房，因此栓塞主要發(fā)生于體循環(huán)，而以腦栓塞最多見。雖無資料證明房顫轉(zhuǎn)為竇律可減少腦卒中，但卻可減少房內(nèi)血栓及血液滯留從而減少腦卒中。

    五、房顫的藥物處理

　　房顫發(fā)生及重構(gòu)的機(jī)制均不完全清楚，影響有效的解決方法。由于上述危害，認(rèn)為除了老年無癥狀者，應(yīng)試行給以恢復(fù)竇律，并用藥維持。

1.藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇律：48h以內(nèi)新發(fā)生的房顫40%左右自行恢復(fù)，>48h者則不易自行復(fù)律，需要轉(zhuǎn)復(fù)。直流電同步復(fù)律或藥物復(fù)律各有優(yōu)缺點(diǎn)，但效果及安全性均以前者為好。(1)地高辛類藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇律基本無效，我院觀察發(fā)生72h內(nèi)的房顫，靜注西地蘭0.6mg，轉(zhuǎn)復(fù)率不及40%，但心室率可以較持久地減慢。(2)ic類藥物：靜注普羅帕酮70mg，1/30～45min，共1～3次，對發(fā)作72h以內(nèi)的房顫有效率可達(dá)67%。1997年以來有對照地觀察頓服普羅帕酮對72h內(nèi)新發(fā)生的房顫轉(zhuǎn)復(fù)效果，普羅帕酮450～750mg(多為600mg)，43%患者2～3h左右復(fù)律，6～8h57%～76%變?yōu)楦]律，24h80%為竇律，而對照組2～3h8%～18%為竇律，6～8h17%～37%為竇律，24h也有69%～73%自行恢復(fù)。(3)Ⅲ型藥物：轉(zhuǎn)復(fù)效果報(bào)道少。靜脈索他洛爾1.0～1.5mg/kg，與安慰劑相比差異無統(tǒng)計(jì)意義，類似于β受體阻滯劑ibutilide靜脈0.005～0.025mg/kg，轉(zhuǎn)復(fù)率與劑量有關(guān)，為46%，但有3.6%出現(xiàn)多形室速。胺碘酮在轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律方面效果并不高。

非瓣膜性房顫的血栓栓塞并發(fā)癥肯定比無房顫者增多，為此有5～6個(gè)臨床試驗(yàn)證明抗凝治療有預(yù)防作用。一般認(rèn)為發(fā)病2d內(nèi)者轉(zhuǎn)復(fù)前可以不用抗凝治療，2d以上者則應(yīng)用抗凝劑，防止并發(fā)癥，尤其是腦卒中?？鼓委?周，使凝血酶原時(shí)間（pt）提高1.5倍或國際正常化比例(inr)達(dá)2～3。spaf試驗(yàn)說明華法令或阿司匹林均有明顯預(yù)防血栓栓塞，主要是腦梗死的作用，與安慰劑比較，華法令減少67%，阿司匹林減少47%，而兩者主要出血率近似。75歲以下無高危因素者,華法令優(yōu)越性不明顯，75歲以上高齡者華法令出血率較高，宜用阿司匹林。轉(zhuǎn)復(fù)前如何用抗凝仍未一致，抗凝多久才算合適，是否可以不用3周抗凝以縮短房顫時(shí)程和住院日期，減少出血并發(fā)癥；食管超聲檢查(tee)，左房無血栓或混濁的自顯影(sec)，短期用藥使inr達(dá)2.0是否即可安全轉(zhuǎn)復(fù)等。有認(rèn)為tee陰性并非可靠指標(biāo)，仍應(yīng)堅(jiān)持正規(guī)抗凝治療。房顫發(fā)作>2d，轉(zhuǎn)復(fù)后仍應(yīng)抗凝治療4周。因?yàn)榇藭r(shí)心房尚處于頓抑狀態(tài)，收縮功能仍低，房內(nèi)仍有可能形成血栓，而體循環(huán)栓塞多發(fā)生于轉(zhuǎn)復(fù)后4周內(nèi)。

2.藥物維持竇性心律：房顫極易復(fù)發(fā)，常用的抗失常藥物(包括奎尼丁、雙異丙吡胺、普羅帕酮或普卡酰胺等)達(dá)6個(gè)月仍保持竇律者多不及50%，影響維持竇律因素是左房體積、病程、原發(fā)心臟病、年齡和心臟功能，因此藥物保持竇律預(yù)防復(fù)發(fā)需要個(gè)體化。(1)奎尼?。簩佗馻型藥。保持竇律有較好效果，但因可發(fā)生誘發(fā)扭轉(zhuǎn)室速，現(xiàn)已減少應(yīng)用，開始給藥應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)監(jiān)測下進(jìn)行。(2)普羅帕酮：Ⅰc類藥。好處是心外副作用少，僅5％左右。(3)Ⅲ型藥物(vaughamwilliams分類)：由于Ⅰa、Ⅰc型藥物有較明顯致心律失常作用，當(dāng)前著重應(yīng)用Ⅲ型抑制鉀離子通道藥物，延長心房不應(yīng)期。胺碘酮迄今證實(shí)具有4個(gè)類型作用的藥物，幾組大的臨床試驗(yàn)觀察胺碘酮，認(rèn)為是安全而有效的藥物。(4)其他Ⅲ型藥：如索他洛爾、ibutilide、dofetilide等觀察時(shí)間均不夠長，優(yōu)勢尚不能確定。azimilide是新型Ⅲ類藥，構(gòu)造式上無碘原子，電生理作用可以同時(shí)阻滯心臟快速(ikr)和緩慢(iks)延遲整流鉀通道電流，延長動作電位和有效不應(yīng)期，防止交感興奮引起的復(fù)發(fā)。犬模型上該藥對房性心律失常效果極佳,但仍可延長qt間期，現(xiàn)正在臨床試驗(yàn)(alive)。轉(zhuǎn)復(fù)房顫后長期用藥致心律失常。Ⅰa類藥物治療房顫時(shí)可以引起多型室速，扭轉(zhuǎn)室速后持續(xù)性室速并不常見，通過加快房室傳導(dǎo)使房顫變?yōu)?∶1房撲，加快心室率。鈣拮抗劑或地高辛也可能使陣發(fā)性房顫發(fā)作時(shí)間持續(xù)延長，而且各類型藥物都有降低竇房結(jié)功能及造成房室阻滯。

3.減慢心室率并控制在合理范圍：房顫未經(jīng)處理或初始發(fā)作，房室交界區(qū)傳導(dǎo)正常時(shí)，心室率可以≥130次/min，造成患者心排血量不足、腦缺血或心功能失調(diào)等癥狀，患者就診以減慢心室率為首選措施。還有兩種情況更應(yīng)控制心室率，即：①抗心律失常防止復(fù)發(fā)失敗轉(zhuǎn)為持續(xù)或慢性者；②無癥狀的老年患者，無需轉(zhuǎn)復(fù)。一般認(rèn)為適度心室率是1d中多數(shù)時(shí)間低于100次/min，有作者提出休息時(shí)60～80次/min，中度活動達(dá)90～115次/min為宜?？刂菩氖衣实乃幬镉校?1)地高辛：伴有心功能不全時(shí)更為適宜，地高辛只能有限地降低心室率，兩次靜注地高辛0.25mg，到11h仍有50%患者的心室率≥120次/min。有作者觀察到地高辛雖可減少陣發(fā)，但延長每次的發(fā)作時(shí)間，對于主要白天發(fā)作者不利。慢性房顫單用地高辛起效慢，顯效在6h后，對運(yùn)動心率控制不滿意。由于糖甙對房室結(jié)不具有直接的擬迷走作用，難以對抗活動時(shí)交感興奮。因此在應(yīng)用地高辛控制心室率出現(xiàn)上述現(xiàn)象，多需要合并應(yīng)用小劑量的β受體阻滯劑或鈣拮抗劑。(2)非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑：維拉帕米或地爾硫，與地高辛同用能較好控制運(yùn)動時(shí)心率增快，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)減慢心室率效果是否優(yōu)于地高辛有不同結(jié)果。由于兩種鈣離子阻滯劑均有負(fù)性肌力作用，心衰患者中需慎用，并注意地高辛血濃度增高而導(dǎo)致中毒。(3)β受體阻滯劑：對控制房顫心室率很有效，靜脈注射普乃洛爾、阿替洛爾、美多洛爾或超短效的艾思洛爾均對運(yùn)動時(shí)心室率加快有作用，長期口服減低交感張力。β受體阻滯劑與地高辛合用，較維拉帕米更有效地控制交感興奮時(shí)心室率增快，主要的限制是在合并心衰中使用慎重，并從小劑量開始調(diào)整，哮喘患者禁用。

其他抗心律失常藥物主要用于預(yù)防和轉(zhuǎn)復(fù)，雖然其中也有可減慢心室率的作用，但效果不突出，權(quán)衡利弊后一般不用于控制房顫時(shí)心室率。

　　思考題

　　1.心房顫動對血液動力學(xué)的影響為何？

　　2.房顫時(shí)如何投用轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的藥物？

　　3.如何在房顫轉(zhuǎn)復(fù)后防止復(fù)發(fā)？