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癌癥靶向治療的新時(shí)代 三聯(lián)

 安而可 2013-07-09

癌癥靶向治療的新時(shí)代

  肺癌新藥賽可瑞的研發(fā)和上市過程極具代表性,標(biāo)志著癌癥的靶向治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。

  抗癌前傳

  你有沒有想過,藥店里琳瑯滿目的藥品都是怎么來的?

  中醫(yī)會(huì)告訴你,它們都是神農(nóng)嘗百草后試出來的。那么西醫(yī)呢?你認(rèn)為西藥都是“研究”出來的嗎?錯(cuò)。事實(shí)上,目前已知的絕大多數(shù)西藥也都是試出來的。

  無論是從治愈病人的數(shù)量還是歷史影響力來衡量,青霉素絕對(duì)可以稱得上是史上第一神藥。但青霉素的發(fā)現(xiàn)卻是一個(gè)相當(dāng)偶然的事件,如果1928年夏天英國沒有經(jīng)歷一次罕見的冷夏,或者英國微生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明(Alexander Fleming)沒有去度假,那么他隨手丟在實(shí)驗(yàn)室里的一個(gè)細(xì)菌培養(yǎng)皿里就不會(huì)長出喜低溫的青霉,青霉素就不會(huì)被發(fā)現(xiàn)了。如果沒有青霉素,科學(xué)家們就不會(huì)知道這個(gè)世界上還有抗生素,無所不在的病菌仍將會(huì)是人類的第一殺手。

  換句話說,你能活到今天,實(shí)屬運(yùn)氣。

  那么,青霉素之后的那幾百種抗生素都是怎么來的呢?答案同樣是運(yùn)氣,它們都是科學(xué)家從成百上千個(gè)菌株或者化合物中一個(gè)一個(gè)地篩選出來的。這一思路早在100年前就有了,全世界第一個(gè)抗菌特效藥磺胺就是這么篩出來的。發(fā)現(xiàn)磺胺的是一個(gè)名叫格哈德·多馬克(Gerhard Domagk)的德國醫(yī)生,他從1927年開始,花了4年多時(shí)間從各種染料中篩選能夠殺死細(xì)菌的化合物,終于發(fā)現(xiàn)一種商品名“百浪多息”(Prontosil)的紅色染料能夠殺死鏈球菌。這種染料原來是為了給皮革染色用的,誰也不會(huì)想到它居然有如此神奇的功效。

  更有趣的是,多馬克最終發(fā)現(xiàn),百浪多息的藥效并不是來自染料本身,而是染料分子的結(jié)合劑——磺胺。由此可見,磺胺的發(fā)現(xiàn)自始至終都有一種瞎貓碰上死耗子的味道,這就好比一個(gè)人隨便在紙上瞎畫,最終畫出了一張蒙娜麗莎。

  問題是,如果他真的畫出了蒙娜麗莎,那只有一種可能的解釋:他本人一定是一個(gè)訓(xùn)練有素的畫家。換句話說,雖然西藥大都是試出來的,但是試驗(yàn)過程的每一步都和科學(xué)的發(fā)展緊密相連。舉例說,如果沒有化學(xué)知識(shí)的進(jìn)步,多馬克就不可能得到那么多結(jié)構(gòu)迥異的小分子化合物染料;如果沒有采用隨機(jī)對(duì)照的科學(xué)試驗(yàn)方法,多馬克就不會(huì)發(fā)現(xiàn)最終起作用的其實(shí)是磺胺;最重要的是,如果沒有19世紀(jì)末期化學(xué)家們的基礎(chǔ)研究,多馬克甚至不可能想到要去進(jìn)行這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)!簡單說,多馬克的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)就是“萬物相生相克”的原理,化學(xué)中的“受體”和“藥效團(tuán)”理論在分子水平上為這個(gè)原理找到了科學(xué)的解釋,并將這一原理應(yīng)用到了新藥開發(fā)領(lǐng)域,為人類找到了成百上千種藥效明確的西藥,拯救了成千上萬人的生命。

  但是,西醫(yī)在對(duì)付癌癥的時(shí)候遇到了大麻煩?!澳切]有受過生化或者醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人很難理解癌癥為什么那么難以攻克,這就好比說要找到一種溶劑,只溶解左邊的耳朵,而不損害右邊的那只。”這是美國癌癥專家威廉·沃格盧姆(William Woglom)1945年說的一段話,這個(gè)比喻形象地道出了抗癌之所以如此困難的真正原因,那就是敵我難辨。

  具體說,癌癥是自身細(xì)胞生長失去控制的結(jié)果,癌細(xì)胞就是典型的“內(nèi)奸”。在基因分析技術(shù)尚未成熟的年代,除了生長速度不同外,癌細(xì)胞和健康細(xì)胞之間很難看出差別,這就是歷史上第一個(gè)對(duì)付癌癥的化療藥物完全是瞎貓碰上死耗子的產(chǎn)物的原因。那是在“二戰(zhàn)”時(shí)期,美國軍醫(yī)在研究化學(xué)武器的時(shí)候意外地發(fā)現(xiàn)氮芥子氣(Nitrogen Mustard)可以殺死白細(xì)胞,耶魯大學(xué)的兩位科學(xué)家知道了這件事后突發(fā)奇想,既然氮芥子氣能破壞健康白細(xì)胞的繁殖能力,那么它會(huì)不會(huì)也能殺死癌變的白細(xì)胞呢?經(jīng)過多次試驗(yàn),科學(xué)家們終于發(fā)明出第一個(gè)化療藥物,開啟了癌癥治療的化療時(shí)代。

  同樣,放射療法的誕生也是源于一次意外。廣島和長崎原子彈爆炸后,醫(yī)護(hù)人員對(duì)幸存者進(jìn)行了長期跟蹤,發(fā)現(xiàn)他們的骨髓造血功能受到了很大破壞,放療就是這樣誕生的。

  由此可知,無論是化療還是放療,都是針對(duì)癌細(xì)胞比健康細(xì)胞繁殖快的這個(gè)特點(diǎn),采用化學(xué)藥品和放射線來殺死正在繁殖的細(xì)胞。問題在于,科學(xué)家們不知道如何區(qū)分正常繁殖的細(xì)胞和癌變的細(xì)胞,便采用了“寧可錯(cuò)殺一千絕不放走一個(gè)”的策略,把人體內(nèi)所有正在分裂的細(xì)胞統(tǒng)統(tǒng)殺死了。這就是為什么化療和放療會(huì)產(chǎn)生各種討厭的副作用,比如食欲不振和掉頭發(fā)等等,這些都和正常細(xì)胞的分裂過程被抑制有關(guān)。

  不可否認(rèn),在沒有別的好辦法的情況下,這個(gè)策略起到了一定的效果,延長了部分癌癥患者的生命。但是科學(xué)家們并不滿足,他們決心找出癌癥細(xì)胞和健康細(xì)胞之間的獨(dú)特區(qū)別,然后對(duì)癥下藥,開癌癥靶向治療的新時(shí)代。

  作為靶點(diǎn)的蛋白激酶

  眾所周知,人體是由器官組成的,器官是由組織組成的,組織又是由細(xì)胞組成的,細(xì)胞是所有生命體的基本單位,人體每個(gè)細(xì)胞內(nèi)都有全部23對(duì)染色體,攜帶有這個(gè)人的全部遺傳信息,理論上可以從任何一個(gè)細(xì)胞開始,復(fù)制出一個(gè)完整的人。人體內(nèi)的細(xì)胞之所以會(huì)有那么大的不同,原因就在于每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的基因狀態(tài)不一樣,哪些基因被打開,打開的程度是多少,決定了這個(gè)細(xì)胞到底會(huì)變成什么樣子,以及是否會(huì)繼續(xù)生長。

  上述這段文字描述了多細(xì)胞生物體的基本運(yùn)作規(guī)律,科學(xué)家們很早就已知曉。隨著DNA測序技術(shù)的不斷進(jìn)步,以及人們對(duì)遺傳信息解讀能力的提高,科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了一些新東西。今天的生物學(xué)家們不再把生命體看作一個(gè)僵化的細(xì)胞機(jī)器,而是一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡體。人體內(nèi)每天都有舊的細(xì)胞死亡,同時(shí)又有新細(xì)胞再生,年輕的時(shí)候前者少于后者,隨著年齡的增大,前者逐漸多于后者,人便逐漸萎縮,直至死亡。

  這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過程相當(dāng)復(fù)雜,需要一套精密的機(jī)制來控制,這就是生物學(xué)家們常說的“信號(hào)傳導(dǎo)通路”(Signal Transduction Pathway)。換個(gè)通俗說法,人體就好比是一支部隊(duì),班是最小的作戰(zhàn)單元。要想讓這支部隊(duì)統(tǒng)一行動(dòng),必須保證信息通暢。于是指揮部為每個(gè)班配備了一部電話機(jī)和一名通信兵,司令員通過電話分派任務(wù)。萬一電話線被切斷,或者通信兵叛變投敵,那肯定會(huì)出亂子。

  這根電話線和這些通信兵組成了這支部隊(duì)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

  但是,上面這個(gè)例子只是一種比喻,實(shí)際情況要復(fù)雜得多。首先,人體內(nèi)沒有電線,也沒有無線信號(hào),人體內(nèi)的信息傳遞是通過專門的信號(hào)傳導(dǎo)分子來實(shí)現(xiàn)的。這些信號(hào)分子通過循環(huán)系統(tǒng)走遍全身,遇到合適的細(xì)胞就停下來,把信息通過化學(xué)反應(yīng)的方式傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部。其次,軍隊(duì)里的一個(gè)班通常只需要一名通信兵就夠了,但細(xì)胞不一樣,這個(gè)工作是由位于細(xì)胞表面的無數(shù)個(gè)受體分子一起來完成的,這些分子就是生物學(xué)家常常提到的“跨膜分子”。顧名思義,這些分子一端露在細(xì)胞膜的外面,另一端藏在細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞外面的部分負(fù)責(zé)接受信號(hào),也就是和信號(hào)傳導(dǎo)分子發(fā)生特異性結(jié)合。這種結(jié)合一旦發(fā)生,受體分子的空間結(jié)構(gòu)便發(fā)生變化,細(xì)胞內(nèi)的部分隨之改變,信號(hào)就是這樣被傳遞進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)。

  細(xì)胞的這種信號(hào)傳導(dǎo)方式是非常“固執(zhí)”的,和“通信兵”的模式很不一樣。一名通信兵可以傳遞各種信息,但在大部分情況下,一種受體只能傳遞一種信息。比如,某一類受體只負(fù)責(zé)控制細(xì)胞分裂,另一類受體只負(fù)責(zé)命令細(xì)胞分泌某種物質(zhì)等等。這樣的模式就給人工干預(yù)創(chuàng)造了條件,醫(yī)生們只要搞清楚每一類受體都是干什么的,然后專門針對(duì)它的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出人工干涉的方式就可以了。

  那么,負(fù)責(zé)控制細(xì)胞信息傳遞的受體到底是怎樣的呢?科學(xué)家們經(jīng)過多年的研究終于知道,絕大部分這類受體都是蛋白激酶(Protein Kinase),它們的基本功能就是催化蛋白質(zhì)的磷酸化,也就是給蛋白質(zhì)添加一個(gè)磷酸,從而改變這個(gè)蛋白質(zhì)的性質(zhì)。

  大部分跨膜蛋白都是酪氨酸蛋白激酶,位于細(xì)胞外的一端可以和不同的信號(hào)分子(術(shù)語稱之為配體)相結(jié)合,從而改變這個(gè)蛋白激酶的活性。細(xì)胞內(nèi)的部分是催化位點(diǎn),負(fù)責(zé)將細(xì)胞內(nèi)的某個(gè)蛋白質(zhì)磷酸化,從而改變?cè)摰鞍踪|(zhì)的性質(zhì),細(xì)胞功能也就跟著被改變了。

  已知人體內(nèi)大約有500多種蛋白激酶,大部分生理活動(dòng)都和它們有關(guān),這就是為什么蛋白激酶是分子生物學(xué)最熱門的領(lǐng)域之一,幾乎每一期《科學(xué)》或者《自然》雜志都會(huì)刊登來自蛋白激酶領(lǐng)域的最新論文。與此同時(shí),蛋白激酶也是制藥行業(yè)最為關(guān)注的大分子之一,尤其是抗癌領(lǐng)域。已知的大部分癌癥都和蛋白激酶失控有關(guān),因?yàn)榘┌Y本身就是細(xì)胞分裂失控造成的。

  比如人體內(nèi)有一種名叫c-MET的受體酪氨酸激酶,與之相應(yīng)的配體是肝細(xì)胞生長因子(HGF),一旦兩者發(fā)生結(jié)合,c-MET就被激活并發(fā)出信號(hào),刺激細(xì)胞生長。胚胎時(shí)期細(xì)胞分裂速度很快,因此這一時(shí)期c-MET經(jīng)常處于激活狀態(tài)。成年后細(xì)胞不需要頻繁分裂,c-MET的活性便相應(yīng)地降下來了。健康人體內(nèi)的c-MET都處于這樣一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài),但是如果因?yàn)槟撤N基因突變導(dǎo)致c-MET的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,使得它永遠(yuǎn)處于一種“結(jié)構(gòu)性激活狀態(tài)”(Constitutive Kinase Activity),該細(xì)胞便很容易發(fā)生癌變。

  從上面這個(gè)案例中我們可以得出兩個(gè)重要結(jié)論:第一,絕大部分癌癥都是基因突變引起的。也許單獨(dú)一個(gè)突變不足以導(dǎo)致癌癥,但如果多個(gè)致癌突變不斷累積,總有一天會(huì)演變成癌癥。第二,癌癥和病菌感染很不一樣,癌細(xì)胞所使用的信號(hào)傳導(dǎo)通路和健康細(xì)胞本質(zhì)上是一樣的,只是在某些微小的地方稍有不同而已,人體的免疫系統(tǒng)很難像識(shí)別病菌感染一樣有效地攻擊癌細(xì)胞。這就是為什么癌癥那么難治,而且目前所有的治療方案都有很嚴(yán)重的副作用。

  拿蛋白激酶來說,人體內(nèi)絕大部分蛋白激酶的三維結(jié)構(gòu)都很類似,很難找到一種蛋白激酶抑制劑,只抑制“壞激酶”的活性而不影響到其他“好激酶”的活性,所以直到20年前人們還認(rèn)為蛋白激酶家族不是一個(gè)實(shí)際可行的抗癌藥物靶點(diǎn)。

  不過,隨著人們對(duì)蛋白激酶的了解程度逐漸加深,尤其是蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)研究的精細(xì)度越來越高,科學(xué)家們找出了不同蛋白激酶三維結(jié)構(gòu)之間的微小差異,從而可以設(shè)計(jì)出具有高度選擇性的蛋白激酶抑制劑,蛋白激酶終于成為抗癌藥的新靶點(diǎn)。

  從被動(dòng)篩選到主動(dòng)設(shè)計(jì)

  2001年,瑞士諾華制藥廠研制的用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的“甲磺酸伊馬替尼”(Imatinib Mesylate,商品名“格列衛(wèi)”Glivec)被美國FDA批準(zhǔn)上市,成為第一個(gè)以蛋白激酶為標(biāo)靶的抗癌藥物。2004年,F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了一種治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的靶向藥物吉非替尼(Gefitinib),此藥商品名為易瑞沙(Iressa),其靶點(diǎn)是表皮生長因子受體(EGFR)。這個(gè)受體和前文所說的c-MET一樣,本質(zhì)上也是一種跨膜酪氨酸激酶,只是因?yàn)榕潴w的不同而有不同的信號(hào)傳遞作用而已。c-MET的配體是肝細(xì)胞生長因子(HGF),所以c-MET又被叫作肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)。

  這兩種藥物都是從無數(shù)小分子化合物當(dāng)中篩選出來的,這也是當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)做法。事實(shí)上,早在上世紀(jì)90年代,位于舊金山的蘇根(Sugen)生物技術(shù)公司便開始通過篩選的方式尋找蛋白激酶抑制劑。當(dāng)時(shí)他們選定的靶子就是c-MET,希望能找到一種c-MET激酶抑制劑,用于治療所有由于c-MET突變而導(dǎo)致的癌癥。

  “抑制生物活性并不是一件特別難的事情,所以我們很快就找到了一個(gè)化合物,代號(hào)為SU11274,這就是我們的起點(diǎn)。”當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的崔景榮博士回憶說,“這個(gè)化合物的生物活性不是很高,于是我們對(duì)它進(jìn)行了改造,拿到了活性非常高的化合物,代號(hào)為PHA-665752,這是當(dāng)時(shí)全世界第一個(gè)公開發(fā)表的高生物活性c-MET激酶抑制劑?!?/p>

  但是,抑制劑和藥并不是一回事,抑制劑只是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室里的概念,而藥則是要被病人吃下去的,因此一種藥不光要有生物活性,同時(shí)還要滿足很多其他條件,比如要能夠在體內(nèi)存活一定的時(shí)間,以及恰到好處的分布(到達(dá)病灶)等等。作為蛋白激酶抑制劑,PHA-665752的活性雖然很高,但它的個(gè)頭太大了,成藥性非常差,于是崔景榮博士立即著手對(duì)它進(jìn)行改造,試圖將其改造成為合格的抗癌藥。

  崔景榮畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)應(yīng)用化學(xué)系,后在美國俄亥俄州立大學(xué)(Ohio State University)獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后,崔博士在美國加利福尼亞州伯克利大學(xué)的勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室(Lawrence Berkeley National Laboratory)進(jìn)行了一段博士后研究,之后便進(jìn)入了制藥行業(yè),迄今為止已經(jīng)在這個(gè)行業(yè)里工作了17年。

  嚴(yán)格意義上說,崔博士不是生物學(xué)家,更不是醫(yī)生,而是一名化學(xué)家。她最擅長的工作就是根據(jù)有機(jī)分子以及蛋白靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu),按照藥物動(dòng)力學(xué)原理,設(shè)計(jì)出具有針對(duì)性的藥物。于是,她根據(jù)c-MET蛋白的晶體結(jié)構(gòu)重新設(shè)計(jì)了一個(gè)抑制劑骨架來提高成藥性。她和她的團(tuán)隊(duì)花了一年半時(shí)間優(yōu)化了新抑制劑的化學(xué)系列,找到了理想的臨床候選化合物。

  “最初時(shí)候我天天在想這件事,開車的時(shí)候想,做飯的時(shí)候想,帶小孩的時(shí)候也想,可琢磨了半年也沒有結(jié)果?!贝薏┦炕貞浀溃昂髞砦夷玫搅怂娜S晶體結(jié)構(gòu),立刻有一種豁然開朗的感覺。當(dāng)時(shí)我正在家里看我女兒,就一邊看孩子一邊把設(shè)計(jì)草圖畫出來了?!?/p>

  崔博士畫在紙上的這個(gè)化合物骨架,就是本文的主角克唑替尼(Crizotinib)的主體結(jié)構(gòu)。這是第一個(gè)完全被設(shè)計(jì)出來的,而不是通過大通量篩選得來的抗癌藥。“我沒有用‘發(fā)現(xiàn)’(Discover),而是用‘發(fā)明’(Invent)這個(gè)詞來描述這個(gè)藥的誕生過程,因?yàn)檫@是一個(gè)自然界沒有的東西,完全是設(shè)計(jì)出來的?!贝薏┦空f,“和‘篩選’相比,‘發(fā)明’是一個(gè)有著明確目標(biāo)的過程,因此比過去的篩選方式更有針對(duì)性,時(shí)間也被大大縮短了。比如我們只用了一年半的時(shí)間就發(fā)明出了這個(gè)藥,這將是新藥研發(fā)的新方向。”

  值得一提的是,就在崔博士苦思冥想的時(shí)候,蘇根公司被收購了,此后又經(jīng)過一番輾轉(zhuǎn),最終被輝瑞制藥公司買了下來。崔博士不愿意放棄這項(xiàng)研究,便舉家搬到了位于加州圣地亞哥的輝瑞研發(fā)中心繼續(xù)工作,終于發(fā)明出了克唑替尼。

  但是,事情還遠(yuǎn)未結(jié)束。崔博士必須知道克唑替尼的選擇性到底有多強(qiáng),因?yàn)槿梭w內(nèi)大多數(shù)蛋白激酶的結(jié)構(gòu)都非常相似,如果克唑替尼的選擇性不好的話,一定會(huì)有太多的副作用。于是她和同事們測試了200多種蛋白激酶,發(fā)現(xiàn)克唑替尼除了c-MET之外,對(duì)ALK和ROS這兩種蛋白激酶也有抑制作用。其中ALK的全稱是間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase),從這個(gè)名字就可以知道,這是一種致癌基因,能夠?qū)е聰y帶者患上間變性淋巴瘤,顯然是一個(gè)很好的藥物靶點(diǎn)。問題在于,得這種癌癥的病人非常少,全美國大概也就每年幾百名新病人,不但臨床試驗(yàn)不好做,而且即使成功了也沒有很多病人能夠從中受益。于是輝瑞公司一邊做臨床試驗(yàn),一邊努力尋找潛在的癌癥病人適用群。

  且慢!讀到這里肯定有讀者會(huì)問,難道還有先發(fā)明出一種藥再來找病人的嗎?沒錯(cuò),在癌癥領(lǐng)域這個(gè)做法并不奇怪,因?yàn)榘┌Y的定義已經(jīng)發(fā)生了變化,我們必須學(xué)會(huì)用新的定義來理解癌癥。

  賽可瑞的誕生

  自古以來,癌癥一直是以病灶的位置來定義的,比如肺癌就是首先發(fā)生在肺部的癌癥。但是,隨著基因研究手段的進(jìn)步,科學(xué)家們意識(shí)到,癌癥的病因是基因突變,應(yīng)該用基因型來定義不同類型的癌癥。有些癌癥,雖然原發(fā)部位不同,但致癌基因是相同的,應(yīng)該被劃分到一個(gè)類別中。這個(gè)新的定義法雖然不夠直觀,而且肯定會(huì)比原來的定義法更加復(fù)雜,但基因是癌癥的病因,按照病因來分類,有助于幫助醫(yī)生們找到最佳治療方案。

  比如這個(gè)ALK雖然最初是在間變性淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)的,但這是一個(gè)強(qiáng)致癌基因,很可能會(huì)在其他癌癥中出現(xiàn)。果然,2007年8月份出版的《自然》雜志刊登了一位日本學(xué)者撰寫的論文,他的研究小組在一名日本吸煙非小細(xì)胞肺癌病人腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的致癌基因EML4-ALK。這是一個(gè)融合基因,患者染色體發(fā)生異位,導(dǎo)致EML4基因和ALK基因結(jié)合到一起,生產(chǎn)出一種具有很強(qiáng)致癌性的EML4-ALK融合蛋白,最終導(dǎo)致了非小細(xì)胞肺癌。

  非小細(xì)胞肺癌和間變性淋巴瘤很不一樣。顧名思義,這是小細(xì)胞肺癌之外的所有肺癌的統(tǒng)稱,約占肺癌總數(shù)的80%~85%。它主要包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞未分化癌這三類,對(duì)于傳統(tǒng)放化療敏感性較差。非小細(xì)胞肺癌的致癌基因可以有很多種,前文提到過的EGFR只是其中的一種而已,科學(xué)家們已經(jīng)研制出了吉非替尼來對(duì)付它。EML4-ALK融合基因是又一種致癌基因,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),肺癌病人中大約有5%~7%的人帶有這一突變,雖然看上去比例不高,但肺癌的發(fā)病率很高,每年全世界都有上百萬新的肺癌患者。這樣算下來,僅僅在美國每年就會(huì)新增近萬名由EML4-ALK融合基因驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌,這個(gè)數(shù)量足夠多了,不但可以滿足臨床試驗(yàn)的需要,而且將來一旦成藥后市場也會(huì)很好。于是輝瑞公司立刻把注意力從間變性淋巴瘤轉(zhuǎn)到了非小細(xì)胞肺癌上,并迅速找到一名符合條件的病人,于2007年底在他身上進(jìn)行了臨床試驗(yàn),效果出奇的好,治療前他已不能自己走路,但用藥幾天后他就可以下地行走了,連護(hù)士都認(rèn)不出他來了。

  事情發(fā)展到這一步,輝瑞終于意識(shí)到他們手里掌握著一種能夠?yàn)楹芏喟┌Y病人帶來好處的新藥。于是公司迅速組織人馬進(jìn)行臨床試驗(yàn),找來了80多名非小細(xì)胞肺癌患者參加,他們都帶有EML4-ALK融合基因,而且以前都接受過化療,但效果不佳。服用了克唑替尼后,將近90%的患者對(duì)藥物產(chǎn)生了應(yīng)答反應(yīng),有的表現(xiàn)為腫瘤體積縮小,有的表現(xiàn)為腫瘤停止擴(kuò)散,臨床總有效率達(dá)到了60%以上。

  基于如此優(yōu)異的表現(xiàn),輝瑞公司于2011年上半年向美國FDA提交了克唑替尼的上市申請(qǐng),所針對(duì)的疾病為“局部晚期或轉(zhuǎn)移的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌”。值得一提的是,這種藥絕對(duì)不是針對(duì)所有非小細(xì)胞肺癌的,而是只對(duì)其中具有EML4-ALK融合基因的病人有療效,否則的話等于白吃。于是輝瑞和擅長做分子診斷試劑盒的雅培公司合作,由后者專門為克唑替尼開發(fā)出一款熒光原位雜交探針試劑盒,能夠準(zhǔn)確而又快速地鑒別出EML4-ALK融合基因的存在。

  因?yàn)榕R床試驗(yàn)的結(jié)果太過顯著,美國FDA破天荒地走快速通道,于2011年8月26日批準(zhǔn)了輝瑞的申請(qǐng),克唑替尼成為美國6年以來批準(zhǔn)的第一個(gè)治療肺癌的新藥,商品名“賽可瑞”(XALKORI)。雅培的試劑盒也同時(shí)獲得批準(zhǔn),這是抗腫瘤藥物和與之對(duì)應(yīng)的診斷測試方案首次同時(shí)開發(fā)并獲批,標(biāo)志著抗癌靶向治療邁上了一個(gè)新的臺(tái)階。

  作為克唑替尼的主要研發(fā)者,崔景榮博士獲得了一系列殊榮。其中克唑替尼專利(US patent 7858643)榮獲第38屆美國國家發(fā)明者年度獎(jiǎng),這是美國知識(shí)產(chǎn)權(quán)所有人聯(lián)合會(huì)(Intellectual Property Owners Association)為獎(jiǎng)勵(lì)重大發(fā)明創(chuàng)造所設(shè)立的年度獎(jiǎng),每年全美國所有行業(yè)中只有一個(gè)專利可獲此殊榮。

  中國也在今年2月份批準(zhǔn)了賽可瑞,中國病人很快就能用上這種藥了。值得一提的是,具備EML4-ALK融合基因的非小細(xì)胞肺癌患者大都是無吸煙史的年輕人,這類人約占病例總數(shù)的70%~75%,其中無吸煙史年輕女性的比例尤其高。

  事情發(fā)展到此還遠(yuǎn)未結(jié)束。輝瑞一邊同時(shí)補(bǔ)充并完善針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn),一邊開始探索其他可能的適用癥。比如初步研究顯示,克唑替尼對(duì)于具備EML4-ALK融合基因的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤也有非常顯著的療效。

  為什么一種號(hào)稱具備極強(qiáng)專一性的靶向藥物卻能同時(shí)對(duì)付多種疾病呢?答案很簡單:克唑替尼針對(duì)的是蛋白激酶,同一種蛋白激酶突變很可能會(huì)導(dǎo)致不同的組織和器官發(fā)生癌變。事實(shí)上,一藥多能現(xiàn)象正是癌癥靶向藥物的另一個(gè)顯著特征,兩者并不矛盾。

  有兩點(diǎn)需要特別指出:第一,任何藥都有副作用,克唑替尼也不例外,服藥前一定做好準(zhǔn)備。第二,大部分藥物的藥效都有一個(gè)明確的期限,克唑替尼同樣也不例外。已經(jīng)有癌癥病人體內(nèi)癌細(xì)胞產(chǎn)生抗性的案例出現(xiàn),病情反復(fù)很可能是無法避免的。崔景榮博士認(rèn)為,這一點(diǎn)正好說明此前關(guān)于癌細(xì)胞的進(jìn)化理論是正確的。簡單地說,該理論認(rèn)為,癌細(xì)胞互相之間存在競爭關(guān)系,一種抗癌藥殺死了最旺盛的癌細(xì)胞,這就給原本被抑制的弱勢癌細(xì)胞提供了新的生存空間。所以崔景榮博士認(rèn)為,我們應(yīng)該提倡帶癌生存,不把惡性癌細(xì)胞全部殺死,而是想辦法控制它們的繁殖速度就可以了,這樣就可以借助它們的力量,不讓其他相對(duì)弱勢的癌細(xì)胞出頭,最終達(dá)到一種新的動(dòng)態(tài)平衡。

  當(dāng)然了,這個(gè)觀點(diǎn)目前只是一種假說,尚未得到醫(yī)學(xué)界的普遍承認(rèn)。不過這很可能將是癌癥領(lǐng)域新的熱點(diǎn),讓我們拭目以待吧。

  主筆 袁越

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