病因和發(fā)病機制

　　迄今尚未完全闡明。有學者認為人類8型皰疹病毒 （human herpesvirus-8 HHV-8） 參與了骨髓瘤的發(fā)生。目前認為骨髓瘤細胞起源于B記憶細胞或幼漿細胞。細胞因子白介素 6（IL-6） 是促進 B 細胞分化成漿細胞的調節(jié)因子。進展性骨髓瘤患者骨髓中 IL-6 異常升高，提示以 IL-6 為中心的細胞因子網絡失調可引起骨髓瘤細胞增生?，F認為 IL-6 是骨髓瘤細胞的生長因子， IL-6 促進骨髓瘤細胞增生，抑制骨髓瘤細胞凋立。此外，電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染可能與MM的發(fā)病有關。

　　病理生理和臨床表現

　　一、骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞所引起的臨床表現（ 一 ） 骨骼破壞骨髓瘤細胞在骨髓腔內大量增生的同時，由基質細胞衍變而來的成骨細胞過度表達 IL-6 ，激活破骨細胞，導致骨質疏松甚至溶骨性破壞。骨痛常為早期的主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒踊蚺篌E然劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細胞浸潤骨鏘時可引起局部腫塊，多見于肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結節(jié)者為本病的特征。少數病例僅有單個骨骼損害，稱為孤立性骨瘤。

　　（ 二 ） 髓外浸潤經尸解證實，約70%的患者有髓外骨髓瘤細胞浸潤。病程長者，機會更多。

　　1. 淋巴結及腎等受累器官腫大臨床發(fā)現肝大者約占 40% ，半數有脾大。

　　2. 神經浸潤 臨床上以胸、腰椎破壞壓縮以及壓迫脊髓所致的截癱易見，其次為神經根損害。腦膜如有骨髓瘤細胞浸潤可致腦神經癱瘓，但較少見。 3%~5% 的患者可出現多發(fā)性神經病變，呈雙側對稱性遠端感覺和運動障礙。如同時有多發(fā)性神經病變 （P） 、器官腫大 （O） 、內分泌病 （E） 、單株免疫球蛋白血癥 （M） 和皮膚改變 （S） 者，稱之為 POEMS 綜合征。

　　3. 孤立性病變僅見于軟組織者，如口腔及呼吸道等，稱之為髓外骨髓瘤。

　　4. 多發(fā)性骨髓瘤也可發(fā)展為漿細胞白血病，大多屬IgA型，癥狀同其他急性白血病，外周血中漿細胞大于2.0 × 10 6 /L.二、血漿蛋白異常引起的臨床表現（ 一 ） 感染正常多克隆免疫球蛋白減少及中性粒細胞減少者，容易發(fā)生細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀痕彥多見。

　?。?二 ） 高粘滯綜合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液粘滑倒高，引起血流緩慢、組織痕血和缺氧，在視網膜、中樞神經和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。

　?。?三 ） 出血傾向以鼻出血和牙跟出血為多見，皮膚紫癜也可發(fā)生。出血的原因有：①血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；②凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性，對血管壁也有損傷。

　　（ 四 ） 淀粉樣變性和雷諾現象少數患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經以及其他內臟。如果 M 蛋白為冷球蛋白，則可引起雷諾現象。

　　三、腎功能損害為本病的重要表現之一。臨床表現有蛋白尿、管型尿甚至急性腎衰竭，為僅次于感染的致死原因。發(fā)病機制有以下幾方面：①游離輕鏈 （ 本周蛋白 ） 被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細胞漿內，使腎小管細胞變性，功能受損，如蛋白管型阻塞，則導致腎小管擴張；②高血鈣引起多尿，以至少尿；③尿酸過多，沉積在腎小管，導致尿酸性腎病。國內報道 130 例患者中發(fā)生慢性腎衰竭者有 24.6% .急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血象貧血可為首見征象，多屬正常細胞性貧血。血片中紅細胞排列成錢串狀 （ 緡錢狀疊連 ） ，可伴有少數幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期有全血細胞減少，并可發(fā)現骨髓瘤細胞在血中大量出現，超過 2.0 × 10 9 /L 者稱為漿細胞白血病。

　　二、骨髓主要為漿細胞系異常增生 （ 至少占有核細胞數的 15%）， 并伴有質的改變。骨髓瘤細胞大小形態(tài)不一，成堆出現。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核 （2~3 個核 ）， 核內有核仁 1~4 個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內可有少數嗜苯膠藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體 （Rus- sel 小體 ） 或大小不等的空泡 （mott cell） .核染色質稍疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪排列。鑒于漿細胞瘤灶呈散在分布，最好自骨壓痛處或多部位穿刺，可提高陽性率。電鏡下骨髓瘤細胞有發(fā)達的高爾基體和擴張的粗面內質網，后者常呈板層狀或囊泡狀。漿細胞瘤的細胞免疫表型為 CD38 + 、 CD56 + ， 80% 的骨髓瘤患者 IgH 基因克隆重排陽性。

　　三、血液生化檢查（ 一 ） 單克隆免疫球蛋白血癥的檢查1. 蛋白電泳正常免疫球蛋白由多克隆漿細胞產生，所以血清蛋白電泳顯示不均一性的波形。骨髓瘤患者漿細胞克隆異常增殖，產生分子結構相同的單克隆免疫球蛋白或輕鏈片段。因此 75% 的患者血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現基底較窄單峰突起的 M 蛋白 （myeloma protein） . 2. 免疫電泳可確定 M 蛋白的性質并對骨髓瘤進行分型：①單克隆免疫球蛋白，其分子結構一致，輕鏈僅具一種抗原性，不是κ鏈即為λ鏈； IgG 型骨髓瘤約占 52%， IgA 型占 21% ，個別為 IgD 型， IgE 型及 IgM 型均極罕見。②游離的κ或入鏈，輕鏈型骨髓瘤約占 11% .③約 1% 的患者血清或尿中不能分離出 M 蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數患者血中尚存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現重鏈是診斷重鏈病的重要證據。

　　3. 血清免疫球蛋白定量測定顯示骨髓瘤患者單克隆免疫球蛋白增多的同時，正常免疫球蛋白減少。

　?。?二 ） 血鈣、磷測定因骨質廣泛破壞，出現高鈣血癥。晚期腎功能減退，血磷也增高。由于本病主要為溶骨性改變而無新骨形成，所以血清堿性磷酸酶一般正?；蜉p度增加。

　?。?三 ） 血清β 2 微球蛋白及血清乳酸脫氫酶活力兩者均高于正常。β 2 微球蛋白是由漿細胞分泌的，與全身骨髓瘤細胞總數有顯著相關性。血清乳酸脫氫酶也可反映腫瘤負荷，所以可用以提示預后和預測治療效果。

　　（ 四 ） 白細胞介素6和C反應蛋白（CRP）

　　骨髓瘤患者的血清IL-6和CRP呈正相關。血清IL-6和血清可溶性IL-6受體 （sIL-6R） 反映疾病的嚴重程度。

　?。?五 ） 尿和腎功能檢查90%以上的患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌所可增高。約半數患者原中出現本周蛋白 （Benee Jones protein）， 當尿液逐漸加溫至 45 ℃ ~60 ℃時，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解，再冷至 60 ℃以下，又出現沉淀。尿蛋白電泳時，在β區(qū)或β區(qū)與γ區(qū)之間出現濃集區(qū)帶，即本周蛋白。本周蛋白是游離輕鏈構成，分子量小，可在腫大量排出，故血清中常不能發(fā)現。

　　四、 X 線檢查可有以下三種X線發(fā)現：①早期為骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病變?yōu)閳A形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊性、股骨、股骨等處；③病理性骨折，常發(fā)生于肋骨、脊柱、胸骨。少數早期患者可無骨髓X線表現。為避免誘發(fā)急性腎衰竭，應禁止進行X線靜脈腎孟造影檢查。

　　五、 99m 锝 - 亞甲基二麟酸鹽 （ 99m Tc-MDP） γ骨顯像可較X線提前3~6個月發(fā)現骨病變。

　　診斷一、國內MM診斷標準①骨髓中漿細胞>15% ，且有形態(tài)異常，或組織活檢證實為骨髓瘤；

　?、谘逯杏写罅康腗蛋白 （IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L） 或尿中本周蛋白 >Ig24h ；少數病例可以出現雙克隆或三克隆性免疫球蛋白。

　?、蹮o其他原因的溶骨性病變或廣泛的骨質疏松。

　　診斷 IgM 型時一定要具備三項，僅有①、③兩項者屬不分泌型；如僅有①、②兩項者，須除外反應性漿細胞增多癥及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥。

　　二、臨床分期1、Bataille 提出簡易分期如下：

　　I 期：血清β 2 微球蛋白 <6.0mg/L ，血清白蛋白 >30g/L ；

　?、蚱冢貉濡?2 微球蛋白 >6.0mg/L， 血清白蛋白 >30g/L ；

　?、笃冢貉濡?2 微球蛋白 >6.0mg/L， 血清白蛋白 <30g/L . 2、臨床分期標準：

　　I 期：①血紅蛋白＞100g/L；②血清鈣正常；③X線檢查無異常發(fā)現；④M蛋白水平IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿中    輕鏈＜4g/24h；⑤瘤細胞數＜0.6×10 12/㎡.符合前4項。

　?、蚱冢航橛贗 期和Ⅲ期之間。

　　Ⅲ期：①血紅蛋白＜85g/L；②高鈣血癥；③進展性溶骨病變；④M蛋白水平IgG＞70g/L，IgA＞50g/L，尿中    輕鏈＞12g/24h；⑤瘤細胞數＞1.2×10 12/㎡.符合前4項中的任何一項或一項以上。

　　鑒別診斷一、反應性漿細胞增多癥：

　　可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起。漿細胞一般不超過 15% 且無異常，反應性漿細胞的免疫表情 CD38 + 、 CD56 + 不同， IgH 基因克隆性重排陰性且不伴有 M 蛋白。

　　二、巨球蛋白血癥：

　　本病系骨髓中淋巴樣漿細胞大量克隆性增生所致， M 蛋白為 IgM ，無骨質破壞，與 IgM 型多發(fā)性骨髓瘤不同。

　　三、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥：

　　除有 M 蛋白外并無臨床表現，既無骨骼病變，骨髓中漿細胞增多也不明顯。單克隆免疫球蛋白一般少于 10g/L ，且歷經數年而無變化，血清β 2 微球蛋白正常。個別在多年后轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

　　四、反應性單克隆免疫球蛋白增多癥：

　　偶見于慢性肝炎、自身免疫病、淋巴瘤、白血病等；蛋白尿也偶見于淋巴瘤、白血病和癌腫患者。這些疾病均無克隆性骨髓痛細胞增生。

　　五、骨轉移瘤：

　　骨轉移瘤有骨痛和骨質破壞，但后者往往伴有成骨過程，骨缺損周圍有骨密度增加，且常伴血清堿性磷酸酶升高，與骨髓瘤的鑿孔樣溶骨性改變不同。骨髓涂片檢查如發(fā)現成堆的癌細胞或發(fā)現原發(fā)病灶，將有助于鑒別。多發(fā)性骨髓瘤的骨病變還須與老年性骨質疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥相鑒別。

　　治療

　　一、化學治療抗骨髓瘤化學治療的療效標準，以M蛋白減少 75% 以上或尿中本周蛋白排出量減少90%以上 （24 小時尿本周蛋白排出量小于 0.2g） ，即認為治療顯著有效。

　　初治病例可先選用 MP 方案。如果 MP 無效或緩解后又復發(fā)者，應作為難治性病例，可使用 VAD 或 M2 方案。MP方案對90%左右的患者有效，其中40%達上述療效標準，中位存活期為 21~30 個月。VAD方案對45%~66%的難治病例有效，中位存活期為11~16個月。 M2 方案的有效率為 80%， 中位存活期為48個月，但各家報告很不一致。但對 MP方案無效者試用M2方案，部分能達緩解。

　　二、沙利度胺 （ 反應停 ）

　　有抑制新生血管生長的作用，近年用來治療多發(fā)性骨髓瘤取得了一定療效。用法為 50~600mg/d ，分 2~3 次口服，對部分骨髓瘤患者治療有效。本藥可致畸胎，妊娠婦女禁用本藥。

　　三、骨質破壞的治療二磷酸鹽有抑制破骨細胞的作用，常用帕米麟酸鎖每月 60~90mg 靜脈點滴，可減少疼痛，部分患者出現骨質修復。放射性核素內照射有控制骨損害、減輕疼痛的療效。

　　四、造血干細胞移植20 世紀 80 年代起試用異基因骨髓移植治療，預處理一般多采用大劑量美法侖 （140~200mg/m 2 ） 和分次全身放射治療，如有條件可采用大劑量 （20Gy） 放射性核素 153 Sm （ 153 釤 ） 內照射。現有經驗表明應爭取早期治療，先用化療誘導緩解，然后移植，效果較好。療效與年齡、性別無關。為控制移植物抗宿主病的發(fā)生率，應嚴格選擇供髓者或對移植物作去 T 細胞處理。如無合適的供者，則可作自身外周造血干細胞移植，如能進行純化的自身 CD34 十 細胞移植，則可減少骨髓瘤細胞污染，提高療效。

　　預后

　　骨髓瘤出現典型癥狀后的自然病程為6~12 個月，經有效化療后可明顯延長病程長達3年左右。影響本病預后的因素有：臨床分期、免疫球蛋白分型、漿細胞分化程度、血清β2微球蛋白水平、血清乳酸脫氫酶水平和漿細胞標記指數。導致患者死亡的主要原因有感染、腎功能衰竭或多器官功能衰竭。5%的患者經有效治療后可達到完全緩解，即不能查到 M 蛋白，骨髓恢復正常。緩解期一般不超過 18 個月，生存期約 30~36 個月。低腫瘤負荷且對 MP 方案治療反應良好的患者也占 5% 左右，生存期可達 10~15 年。少數患者治療無效，病情迅速惡化；或因反復使用燒化劑致骨髓衰竭，有時可發(fā)展成 MDS 或急性髓系白血病。