學(xué)術(shù)速覽：抗生素作用是與非

昵稱535749 2013-04-10

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   近日，《科學(xué)》雜志刊登了美國(guó)伊利諾伊大學(xué)和東北大學(xué)研究人員發(fā)表的否定抗生素利用活性氧殺菌的兩篇論文。然而，早在2007年，美國(guó)波士頓大學(xué)的Collins小組就在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文稱，抗生素可以誘導(dǎo)活性氧發(fā)揮殺菌作用。
    為什么得到肯定結(jié)論與提出否定意見(jiàn)的時(shí)差長(zhǎng)達(dá)6年？為什么看似設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、論證周密、權(quán)威把關(guān)的研究卻得出相反的結(jié)論？
    盡管上述兩篇論文挑起了“抗生素誘導(dǎo)活性氧”之爭(zhēng)，但相關(guān)研究者恐怕都沒(méi)有意識(shí)到一氧化氮在抗生素抗菌中的關(guān)鍵作用，也沒(méi)有考慮到抗氧化酶誘導(dǎo)與活性氧動(dòng)態(tài)變化之間的復(fù)雜關(guān)系，這就是為什么他們對(duì)于同一個(gè)問(wèn)題得出不同結(jié)論的癥結(jié)所在。
    在討論抗生素的殺菌或抑菌機(jī)理之前，必須區(qū)分抗生素作用的特異性與非特異性，而且要強(qiáng)調(diào)抗生素以特異抗菌性為主，效率較高，以非特異抗菌性為輔，效率較低，因此不能把非特異抗菌性拔高到特異抗菌性的同等地位。
    特異性與非特異性
    抗生素的特異性作用是指不同抗生素特有的抗菌活性，而抗生素的非特異性作用是指不同抗生素共有的抗菌活性?？股氐奶禺愋钥咕饔靡呀?jīng)得到肯定，而非特異性抗菌作用（如利用活性氧殺菌）仍然存在爭(zhēng)議。
    抗生素的特異抗菌機(jī)制包括抑制細(xì)胞壁組裝、蛋白質(zhì)合成和DNA復(fù)制。β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素）可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致細(xì)菌自溶；氨基糖苷類抗生素（如卡那霉素）可使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成錯(cuò)誤，產(chǎn)生的毒性多肽致使細(xì)菌自殺；喹諾酮類抗生素（如氧氟沙星）可將細(xì)菌DNA螺旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶）轉(zhuǎn)變成內(nèi)切核酸酶，使細(xì)菌DNA自毀。
    借刀殺人，棋高一著
    細(xì)菌細(xì)胞對(duì)抗生素通常沒(méi)有耐受性，但細(xì)菌中的共生質(zhì)粒因含一個(gè)或多個(gè)抗生素抗性基因而賦予細(xì)菌對(duì)抗生素的單藥或多藥耐藥性。在抗生素豐富（如濫用抗生素）的環(huán)境中，攜帶抗藥性質(zhì)粒的細(xì)菌因選擇性滅活抗生素而表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)。
    氨芐青霉素（安比西林）抗性基因編碼β-內(nèi)酰胺酶催化青霉素及其衍生抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解，可解除青霉素類藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抑制作用。氯霉素抗性基因編碼氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素發(fā)生乙酰化修飾而不能與細(xì)菌核糖體結(jié)合，可阻斷氯霉素對(duì)細(xì)菌肽?；D(zhuǎn)移酶的抑制。四環(huán)素抗性基因編碼細(xì)菌膜結(jié)合蛋白可阻止四環(huán)素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞，從而避免四環(huán)素對(duì)細(xì)菌核糖體轉(zhuǎn)位的抑制。
    “超級(jí)細(xì)菌”NDM-1就是一種攜帶金屬-β-內(nèi)酰胺酶基因編碼質(zhì)粒的甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌（MRSA），它僅對(duì)萬(wàn)古霉素等少數(shù)抗生素敏感。假如NDM-1的抗藥性質(zhì)粒不幸被結(jié)核分枝桿菌捕獲，就會(huì)讓治愈率越來(lái)越低的結(jié)核病防控變得“雪上加霜”。
    把抗生素往外排
    通過(guò)“藥泵”將抗菌藥物外排是細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制之一，尤其是多藥耐藥泵可將結(jié)構(gòu)迥異的藥物或有毒代謝物外排，成為多藥耐藥細(xì)菌泛濫的重要原因。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌藥泵主要包括ATP結(jié)合盒超家族（ABC）、耐藥節(jié)結(jié)化細(xì)胞分化（RND）家族、主要易化子超家族（MFS）、小多重耐藥（SMR）家族和多藥及毒性化合物外排家族（MATE）。
    革蘭氏陰性細(xì)菌含有以上5種藥泵，而革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌僅有4種藥泵（ABC、MFS、SMR和MATE）。藥泵基因通常只在施加抗生素壓力后才表達(dá)，但某些藥泵基因在無(wú)抗生素條件下也表達(dá)。
    逆境激發(fā)細(xì)菌“本能”
    在極端不利的生長(zhǎng)環(huán)境（如缺氧）中，細(xì)菌會(huì)合成一氧化氮。同樣，在有抗菌藥物的條件下，細(xì)菌也會(huì)合成一氧化氮。由此推論，細(xì)菌產(chǎn)生一氧化氮的生態(tài)學(xué)意義可能就是為了對(duì)付逆境脅迫。這種“本能”在生物進(jìn)化中是保守的，存在于細(xì)菌、真菌乃至高等動(dòng)植物中。
    一氧化氮具有以下4種功能，可以令抗菌藥物大幅減毒甚至消毒，或提高細(xì)菌本身對(duì)抗菌藥物的耐受性。直接解毒：一氧化氮可使抗菌藥物吖啶黃（DNA嵌入劑）分子中的酰胺基發(fā)生重氮化并隨即脫硝化而失活；抑制Fenton反應(yīng)：一氧化氮可通過(guò)N-硝基化抑制巰基還原，從而阻斷過(guò)氧化氫生成氫氧根離子；誘導(dǎo)超氧化物歧化酶：將超氧陰離子轉(zhuǎn)變成過(guò)氧化氫；激活過(guò)氧化氫酶：將過(guò)氧化氫分解成水和氧。
    一氧化氮的合成方式因不同細(xì)菌而異，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌（如炭疽桿菌）含有一氧化氮合酶，可以利用L-精氨酸合成一氧化氮；革蘭氏陰性細(xì)菌（如大腸桿菌）不含一氧化氮合酶，但能依賴亞硝酸還原酶、黃素血紅蛋白等的催化活性以亞硝酸為前體合成一氧化氮。
    活性氧：有還是沒(méi)有
    2009年《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇論文明確指出，細(xì)菌受抗菌藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的內(nèi)源性一氧化氮可以保護(hù)細(xì)菌少受或不受抗菌藥物的抑殺作用。遺憾的是，上述論文都沒(méi)有引用這篇可能讓其“矛盾”結(jié)果得到合理解釋的關(guān)鍵論文。
    抗菌藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的一氧化氮可結(jié)合在細(xì)胞色素c氧化酶的血紅素輔基上，通過(guò)抑制細(xì)胞色素c的氧化作用使呼吸鏈電子傳遞受阻，導(dǎo)致游離電子直接與末端氧反應(yīng)生成超氧陰離子，并迅即誘導(dǎo)超氧化物歧化酶，使超氧陰離子轉(zhuǎn)變成過(guò)氧化氫，再進(jìn)一步誘導(dǎo)過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶，使有害的過(guò)氧化氫最終生成無(wú)害的氧和水。
    由此可見(jiàn)，抗菌藥物即使能誘導(dǎo)活性氧，也不是直接產(chǎn)生，而是通過(guò)一氧化氮間接產(chǎn)生。至于抗菌藥物為何能誘導(dǎo)一氧化氮，有人推測(cè)可能是它們對(duì)一氧化氮合酶的直接誘導(dǎo)。已知輻射可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶基因表達(dá)及一氧化氮合成，暗示一氧化氮可能參與DNA修復(fù)和保護(hù)。
    細(xì)菌中能否檢測(cè)到活性氧與抗氧化酶的活性直接相關(guān)。如果抗生素作用時(shí)間及濃度超過(guò)細(xì)菌抗氧化酶的誘導(dǎo)能力及速度，那么應(yīng)該可以檢測(cè)到活性氧的存在。反之，若抗生素使用濃度過(guò)低，而且暴露時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則會(huì)因抗氧化酶迅速淬滅活性氧而檢測(cè)不到其存在。上述研究中使用的抗生素濃度太低，難以檢測(cè)到活性氧就不足為奇了。
    大有潛力的抗生素增效劑
    在使用抗生素時(shí)，若配合使用一氧化氮合成酶抑制劑（如L-精氨酸的結(jié)構(gòu)類似物），一氧化氮就無(wú)法合成，各種抗氧化酶的誘導(dǎo)也受阻，必然使活性氧水平升高，抗生素的抗菌效力相應(yīng)增強(qiáng)。
    青蒿素通過(guò)共價(jià)結(jié)合血紅素可抑制血紅素酶類（包括一氧化氮合酶、過(guò)氧化氫酶等）的活性。當(dāng)青蒿素與抗生素合用時(shí)，對(duì)細(xì)菌有益的一氧化氮會(huì)減少，對(duì)細(xì)菌有害的過(guò)氧化氫會(huì)增加。這說(shuō)明在不降低抗菌效果的前提下，青蒿琥酯與利福平聯(lián)用大大減少了利福平的使用量。
    鑒于目前抗生素研制的速度趕不上細(xì)菌抗藥性滋生的速度，為了對(duì)付超級(jí)細(xì)菌尤其是超級(jí)結(jié)核桿菌引起的難治性感染，可以考慮應(yīng)用抗生素與一氧化氮合成酶抑制劑組成的復(fù)方藥物，以防止其廣泛蔓延導(dǎo)致全球流行。（摘自：《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (4013-04-10 第5版生物周刊)）

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