成人隱匿性自身免疫性糖尿病的診斷與治療

周智廣 伍漢文

  本世紀(jì)80年代，隨著胰島細(xì)胞抗體(ICA)測(cè)定方法的建立，觀察到一些診斷后至少一年內(nèi)用飲食及口服降糖藥治療而未出現(xiàn)自發(fā)酮癥的成年糖尿病患者，ICA測(cè)定呈陽性結(jié)果，且基礎(chǔ)C肽值低，注胰升糖素后反應(yīng)亦差。在兩年隨訪期間，胰島B細(xì)胞功能明顯衰退，大多需胰島素治療。這些病人被認(rèn)為患“隱匿性”胰島素依賴型糖尿病(“l(fā)atent”IDDM)^〔1〕，即1型糖尿病。至90年代，谷氨酸脫羧酶(GAD)自身抗體測(cè)定的問世，進(jìn)一步支持這類病人屬于1型糖尿病范疇。Tuomi等(1993)^〔2〕提出“成人隱匿性自身免疫性糖尿病”〔“l(fā)atent autoimmune diabetes in adults(LADA)”〕這一名稱，并表明了這類患者的特點(diǎn)(①疾病性質(zhì)屬自身免疫性，為1型糖尿病；②起病晚、成年方出現(xiàn)；③起病方式緩慢，有較長階段，至少半年呈非胰島素依賴狀態(tài))，以區(qū)別于一般認(rèn)識(shí)的多在兒童或青少年急性起病、迅速呈胰島素依賴狀態(tài)的1型糖尿病。
      對(duì)于LADA的診斷，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可從臨床代謝特征、免疫病理標(biāo)志和易感基因等三方面加以探討。臨床代謝特點(diǎn)包括發(fā)病時(shí)多飲、多食、多尿、消瘦或不肥胖、胰島B細(xì)胞功能差(血C肽或胰島素水平低)，較早出現(xiàn)磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效等。若僅據(jù)此診斷LADA，則很容易造成誤診、漏診或延遲診斷。我們觀察到，患者就診時(shí)消瘦或低體重(BMI＜21kg/m²)、發(fā)病半年后自發(fā)酮癥、磺脲類口服降糖藥治療繼發(fā)性失效、空腹血C肽＜0.3 nmol/L和(或)胰升糖素刺激后6分(或餐后2小時(shí))血C肽＜0.6nmol/L等獨(dú)立診斷LADA的準(zhǔn)確概率只有0.3～0.5；而發(fā)病時(shí)“三多一少”癥狀的多寡(反映血糖水平)對(duì)預(yù)測(cè)GAD抗體陽性與否和診斷LADA并無幫助。說明上述臨床代謝特點(diǎn)只提供LADA診斷的線索，不能作為診斷的依據(jù)。至于易感基因，國內(nèi)外均報(bào)道LADA患者1型糖尿病易感基因頻率較高，如HLA-DR3、DR4、BW54、DQA1*0301、DQB1 57 Non-Asp純合子基因類型。但LADA的HLA基因型呈現(xiàn)種族差異，與兒童期起病的典型1型糖尿病不完全相同，且與正常人群有重疊，因此易感基因不能作為LADA診斷的獨(dú)立指標(biāo)，僅起輔助作用。目前認(rèn)為最具診斷價(jià)值者為血清胰島細(xì)胞自身抗體測(cè)定。
      LADA占2型糖尿病的比例，文獻(xiàn)報(bào)道差異很大，自1%至36%，多數(shù)在10%～15%。分析其原因，有以下幾方面：
      (1)對(duì)LADA起病年齡所定界限各異，由大于15歲到大于45歲不等，年輕者LADA占2型糖尿病比例較高。實(shí)際上起病緩慢的自身免疫性糖尿病可見于各年齡段，以后若將自身免疫性糖尿病區(qū)別為緩慢或急性起病而不論年齡時(shí)(從1996年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型咨詢委員會(huì)的初步建議中可見此趨向)，LADA就可能成為一個(gè)歷史性名稱。
      (2)觀察對(duì)象條件不一。因磺脲類口服降糖藥繼發(fā)失效或由2型糖尿病緩慢進(jìn)展至1型糖尿病者中LADA所占比例(25%～75%)高于普通2型糖尿病患者(7%～15%)；另外，初步報(bào)道，亞洲地區(qū)黃種人2型糖尿病中LADA占2%～5%，低于歐洲地區(qū)白種人的9%～15%，似提示LADA的發(fā)病可能有種族差別。
      (3)臨床診斷有誤，主要是將成年酮癥酸中毒起病的1型糖尿病及因胰島B細(xì)胞分泌功能不足而需胰島素治療的2型糖尿病混同于LADA。前一種情況屬晚發(fā)性1型糖尿病(late-onset type 1 diabetes mellitus)，與LADA的區(qū)別是酮癥酸中毒發(fā)生和胰島素依賴出現(xiàn)早，無較長時(shí)期的非胰島素依賴階段，而LADA此階段大多認(rèn)為至少應(yīng)超過半年，平均2年左右。后一種情況為較重的2型糖尿病，應(yīng)重點(diǎn)與LADA鑒別，關(guān)鍵在于測(cè)定胰島自身抗體。非肥胖的年輕成人尚需與線粒體糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病(MODY)鑒別，家族史及突變基因的檢測(cè)有所幫助^〔3〕。
      (4)胰島自身抗體檢測(cè)種類及方法不同。目前常用胰島細(xì)胞抗體(ICA)和GAD抗體。后者陽性檢出率高于前者，但兩者齊同率不高^〔2〕，聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的敏感性。ICA檢測(cè)為免疫組織化學(xué)法，國際標(biāo)準(zhǔn)化JDF陽性血清不易獲得，進(jìn)口ELISA試劑盒所測(cè)正常對(duì)照陽性率較高，值得注意。GAD抗體檢測(cè)有免疫沉淀酶活性法、放射免疫法(¹²⁵I標(biāo)記或³⁵S標(biāo)記)、酶免疫法等，天然或重組GAD抗原獲取均有一定難度，目前以放免法較敏感、特異而實(shí)用。診斷LADA測(cè)定GAD抗體優(yōu)于ICA^〔2〕。GAD以及胰島B細(xì)胞另一種重要的自身抗原酪氨酸磷酸酶樣蛋白(IA2)均可利用基因重組技術(shù)獲得，國外已研制成放免一步法同時(shí)檢測(cè)GAD抗體和IA2抗體，替代ICA檢測(cè)，敏感性可由74%提高至85%^〔4〕，國內(nèi)亟待研究并探討其對(duì)LADA的診斷價(jià)值。我們采用放射配體法檢測(cè)195例≥35歲起病已半年以上的非酮癥2型糖尿病患者，GAD₆₅抗體陽性率為14.8%，聯(lián)合檢測(cè)ICA和GAD₆₅抗體陽性率達(dá)22.2%(兩種抗體中任一種陽性則為陽性)，提示我國LADA患病率較高。
      LADA存在非胰島素依賴及胰島素依賴兩個(gè)臨床階段。對(duì)LADA的診斷與治療重點(diǎn)在非胰島素依賴階段。對(duì)初發(fā)成年糖尿病患者普查胰島自身抗體對(duì)早期診斷至關(guān)重要?，F(xiàn)綜合提出LADA早期(非胰島素依賴階段)診斷依據(jù)供參考：①發(fā)病年齡＞15歲而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生；②發(fā)病時(shí)非肥胖；③伴甲狀腺或胃壁細(xì)胞等器官特異性自身抗體；④具有1型糖尿病易感基因；⑤胰島B細(xì)胞自身抗體(GAD、ICA和/或胰島素自身抗體等)陽性；⑥排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。具備第①點(diǎn)加上②、③、④點(diǎn)中任何一點(diǎn)則疑診，具備①、⑤、⑥三點(diǎn)可確診。鑒于自身免疫性糖尿病可發(fā)生于任何年齡2型糖尿病患者ICA或GAD抗體陽性率有隨增齡而降低的趨勢(shì)，建議暫將LADA起病年齡劃為＞15歲，以利于早期發(fā)現(xiàn)和處理。而要求發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生是為了與成年酮癥或酮癥酸中毒起病的1型糖尿病相區(qū)別，后者亦屬自身免疫性糖尿病，但其非胰島素依賴階段較短(＜6個(gè)月)。線粒體基因突變糖尿病的臨床表現(xiàn)及胰島功能改變類似LADA，且ICA或GAD抗體亦可陽性，故需借助其有母系遺傳史、耳聾及突變基因以鑒別并排除之。要求胰島自身抗體必須陽性是為了避免誤將2型糖尿病非自身免疫性緩慢胰島功能衰竭者診斷為LADA。因此，LADA的診斷應(yīng)當(dāng)綜合考慮。
      LADA在非胰島素依賴時(shí)期治療的目的在于減少胰島自身免疫損害，盡可能保留殘存B細(xì)胞功能，延緩依賴胰島素階段出現(xiàn)和減少酮癥酸中毒發(fā)生。可供嘗試的措施有：①使胰島B細(xì)胞休息：每日或間段注射小劑量胰島素治療；胰島素注射加服二氮嗪(diazoxide，開放鉀離子通道抑制胰島素分泌)^〔5〕；避免使用磺脲類降糖藥。這些措施均可減輕胰島B細(xì)胞負(fù)荷，減少胰島細(xì)胞免疫分子(自身抗原及MHC)表達(dá)及免疫損傷。②免疫抑制：小劑量環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤、或中藥雷公藤甙等，以干預(yù)T淋巴細(xì)胞增殖及對(duì)胰島B細(xì)胞的損傷作用。③促修復(fù)：長期口服煙酰胺可降低兒童1型糖尿病發(fā)病率，并延長新發(fā)1型糖尿病臨床緩解期。④免疫調(diào)節(jié)：皮內(nèi)注射卡介苗可提高新發(fā)1型糖尿病的臨床緩解率。由于對(duì)LADA治療的研究資料甚少，上述措施主要借鑒于新發(fā)1型糖尿病的治療經(jīng)驗(yàn)^〔6，7〕，其中一些因效果不肯定，有毒副作用，價(jià)格昂貴等皆不夠成熟，只有小劑量胰島素注射療法較為可靠，且較實(shí)用，需要進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)可參考上述的幾種途徑，積極探索其他的治療方法。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type I diabetesin patients aged 35～75 years at diagnosis. Diabetes, 1986,35:237.
2 Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non_insulin_dependent onset of disease. Diabetes, 1993,42:359.
3 Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, et al. Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults:Classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes, 1997,46:622.
4 Wiest_Ladenburger U, Hartmann R, Hartmann U, et al. Combined analysis and singlestep detection of GAD₆₅ and
IA2 autoantibodies in IDDM can replace the histochemical islet cell antibody test. Diabetes, 1997,46:565.
5 Bjork E, Berne C, Kampe O, et al. Diazoxide treatment at onset preserves residual insulin secretion in adults with autoimmune diabetes. Diabetes, 1996,45:1427.
6 Slover OH, Eisenbarth GS. Prevention of type I diabetes and recurrent β-cell destruction of transplanted is
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7 胡遠(yuǎn)峰. 胰島素依賴型糖尿病的早期防治. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 1997，13：67.