一、雌激素類 [概述及分類] 雌激素主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素?？煞譃椋?/p> （一）天然雌激素 為雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），由卵巢、胎盤及腎上腺皮質(zhì)分泌。臨床上多用雌二醇（E2），其作用強(qiáng)，吸收快，但效果短暫，脂化后可延長(zhǎng)作用時(shí)間，雌三醇活性很弱。 （二）合成雌激素 有半合成及完全合成兩種。 1.半合成雌激素 由甾體雌激素衍生而來(lái)，常用作口服避孕藥，如炔雌醇，其效力為已烯雌酚的20倍，另有炔雌甲醚和炔雌醇一環(huán)戊醚（又名炔雌醚）兩種。 2.合成雌激素 為非甾體類雌激素，有已烯雌酚（又稱乙菧酚）、已烷雌酚及氯三芳乙烯等。常用已烯雌酚及炔雌醇口服及苯甲酸雌二醇肌注。 [基本結(jié)構(gòu)] 雌激素是由18個(gè)碳原子組成的甾體激素，A環(huán)上有三個(gè)雙鍵，C3酚羥基是與受體結(jié)合必需的，而C17的羥基或酮基對(duì)生物活性也是重要的。 改變天然雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)作成許多合成雌激素，在具有活性的17p雌二醇的基礎(chǔ)上，置換不同長(zhǎng)短的側(cè)鏈，可使雌激素作用加強(qiáng)。如苯甲酸雌二醇2mg，作用可維持2～3天，戊酸雌二醇和庚酸雌二醇作用更長(zhǎng)。在雌二醇17a位加乙炔基可口服有效，如乙炔雌二醇、炔雌醚。 [作用機(jī)制] 一般認(rèn)為激素與靶器官細(xì)胞核中的雌激素受體（ER）作用而產(chǎn)生生物效應(yīng)。人雌激素受體（hER）基因位于6q號(hào)染色體，編碼。595個(gè)氨基酸，是性激素大家族中之一。最近發(fā)現(xiàn)雌激素受體有兩種異構(gòu)體ERa和ERβ前者存在于弓狀核，后者存在于室旁核，它們是由2個(gè)不同的基因產(chǎn)生。 無(wú)活性受體與核中的染色質(zhì)呈疏松結(jié)合，游離雌激素進(jìn)入細(xì)胞可與靶細(xì)胞胞漿或核內(nèi)的特異無(wú)活性受體結(jié)合，形成激素一受體復(fù)合物，引起受體發(fā)生構(gòu)象改變，使受體由無(wú)活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚浴４藭r(shí)受體可與基因的應(yīng)答元件結(jié)合，激活（或抑制）它們的功能。如果基因被激活，RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄基因中的信息形成前一信使核糖核酸，經(jīng)剪切為信使核糖核酸，并在核糖體中被解碼（翻譯），產(chǎn)生基因編碼的特異蛋白。再經(jīng)過(guò)后加工過(guò)程，最后形成有牛物學(xué)功能的蛋白。 受體與雌激素的結(jié)合是特異性、高親和性的。受體可識(shí)別和與靶器官基因的ERE結(jié)合，此種結(jié)合也是高親和及特異的。在激素存在時(shí)，受體可調(diào)節(jié)靶組織的細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄。激素不存在時(shí)，受體與熱休克蛋白形成異源二聚體。 [藥理作用] ?。ㄒ唬?duì)生殖器的作用 促進(jìn)生殖器官生長(zhǎng)發(fā)育，使陰道上皮增厚角化及子宮內(nèi)膜增殖。雌三醇（E3）對(duì)內(nèi)膜影響較小，對(duì)外陰、陰道和宮頸，有一定作用。 ?。ǘ?duì)丘腦下部及垂體的作用 能起正、負(fù)反饋?zhàn)饔?，小劑量連續(xù)應(yīng)用起興奮作用，使分泌促性腺激素，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)；大劑量則抑制卵泡發(fā)育及排卵，但卵巢中如有即將成熟的卵泡，在月經(jīng)中期使用一次大劑量雌激素，可能興奮丘腦下部"周期中樞"使LH出現(xiàn)高峰，誘發(fā)排卵。 ?。ㄈ?duì)水、鹽代謝的影響 有輕度潴留作用，故易引起水腫。對(duì)心、腎疾病患者應(yīng)慎用。 ?。ㄋ模┫婪磻?yīng) 惡心、嘔吐較常見(jiàn)，口服比肌注更易發(fā)生。 （五）致癌作用 子宮內(nèi)膜癌或乳腺癌，雌激素可加速其生長(zhǎng)。妊娠早期較長(zhǎng)時(shí)間使用人工合成雌激素，所生女孩可能在年輕時(shí)即出現(xiàn)原發(fā)性陰道或?qū)m頸腺癌，因此孕婦忌用。 [禁忌] 肝臟是雌激素代謝的場(chǎng)所，長(zhǎng)期大量用藥時(shí)應(yīng)注意，肝炎患者忌用。實(shí)驗(yàn)證明天然雌激素對(duì)肝影響最小，結(jié)合雌激素次之，非類固醇雌激素對(duì)肝臟影響較大。生殖道癌、乳腺癌、肝癌者忌用。 已證實(shí)妊娠婦女早期服用己烯雌酚，出生的女嬰多毛和月經(jīng)失調(diào)的發(fā)生率較高，且有報(bào)道陰道癌的發(fā)生，故孕婦忌用。 [不良反應(yīng)] 常見(jiàn)的副作用有惡心、嘔吐、頭暈、水鈉潴留等，適當(dāng)?shù)慕档蛣┝?、逐漸增加劑量或注射給藥，可以減輕；一般繼續(xù)給藥上述副作用多能消失。只有少數(shù)反應(yīng)嚴(yán)重者需要停藥。此外，乳房脹痛和白帶增多最為常見(jiàn)。長(zhǎng)期大量服用因子宮內(nèi)膜過(guò)度增生而發(fā)生經(jīng)血量增多和不規(guī)則出血，以及不典型增生等。 [注意事項(xiàng)] 未成年女子，特別是身材矮小者慎用。忌長(zhǎng)期大量應(yīng)用雌激素，以防骨骺愈合過(guò)早，妨礙身體正常發(fā)育。 [藥代動(dòng)力學(xué)] 大于95％的循環(huán)雌二醇是直接分泌的，其余的為雌酮的外周轉(zhuǎn)換；大約2／3的循環(huán)雌酮是分泌的，其余的來(lái)自雌二醇和雄烯二酮的外周轉(zhuǎn)換。 雌激素大部分以雌酮、雌二醇、雌三醇及2-羥基雌酮的葡萄糖醛酸化合物或磺酸鹽從尿中排出。雌酮和2-羥基雌酮是正常人的主要代謝物。甾體亦可不經(jīng)轉(zhuǎn)換而直接從血轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中，但與還原型和結(jié)合型代謝物相比其數(shù)量非常少。 1.吸收 天然雌激素可以從皮膚、黏膜、皮下、肌肉和胃腸道等多種途徑吸收，E2口服后從胃腸道迅速吸收，主要吸收部位在胃和小腸上段，但由于在肝臟迅速代謝失效，口服活性低。最近將17β雌二醇作成微結(jié)晶可提高口服效果。炔雌醇、炔雌醚和己烯雌酚等在肝臟中代謝慢，故口服有效。酯化后的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇，肌肉注射吸收慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)，但酯化激素在胃腸道內(nèi)易被水解，故口服無(wú)長(zhǎng)效作用。炔雌醚吸收后儲(chǔ)存于脂肪組織，然后緩慢釋放，口服有長(zhǎng)效作用。 2.結(jié)合 雌激素在血中以結(jié)合和游離兩種方式存在，結(jié)合型占97％～99％，無(wú)生物活性，游離型占l％～3％，具有生物活性。結(jié)合型又分為兩種：大于97％的雌二醇與血漿蛋白結(jié)合，包括與陛激素結(jié)合球蛋白特異的結(jié)合和與白蛋白的非特異結(jié)合。 ?。?）非特異性結(jié)合：雌二醇與血漿白蛋白的結(jié)合約占40％，其親和力低（約為3×104mol／L），可快速解離，易于透入組織，可以看作是游離的、有生物活性的甾體。 ?。?）特異性結(jié)合：與血漿中的一種特殊β2球蛋白之SHBG相結(jié)合（約58％），其親和力大（0.5×109mol／L）。雖然SHBG含量較少，但仍有較大的結(jié)合量。SHBG是由肝臟產(chǎn)生的，又稱為睪酮結(jié)合蛋白，睪酮對(duì)TeBG的親合力比雌激素強(qiáng)，因此，二種激素的代謝可互受影響。一般認(rèn)為，激素與蛋白的結(jié)合一方面可以減少激素代謝的清除率；另一方面還可以防止激素的過(guò)強(qiáng)作用，以保持激素的適當(dāng)濃度。 3.代謝 雌二醇和雌酮主要在肝臟代謝，其他部位如胃腸道、腦、皮膚等也有代謝產(chǎn)物生成。主要代謝途徑為羥化，氧。甲基化，主要與葡萄糖醛酸、部分與硫酸結(jié)合。代謝產(chǎn)物生物活性低而水溶性強(qiáng)，主要從尿排出。部分代謝產(chǎn)物也可經(jīng)膽汁進(jìn)入腸道，在腸中經(jīng)細(xì)菌分解，游離的雌激素又從腸道吸收，形成肝膽循環(huán)。應(yīng)用H3雌二醇試驗(yàn)證明膽汁中有50％放射性，但糞中排出的放射性僅為7％，說(shuō)明肝膽循環(huán)在雌激素的體內(nèi)過(guò)程中占重要位置。雌酮一3一硫酸與血漿白蛋白結(jié)合力強(qiáng)，導(dǎo)致清除緩慢，血清中甾體磺酸鹽比未結(jié)合型高出多倍。 4.排泄 雌激素及其代謝產(chǎn)物主要從腎臟排泄（50％～80％），糞中排出量小于20％。 二、抗雌激素類 [概述] 抗雌激素類藥物系指能與雌激素受體結(jié)合，從而阻斷雌激素作用的藥物?？勾萍に厮幬铮删S持去卵巢大鼠的骨密度，現(xiàn)正進(jìn)行臨床試驗(yàn)治療骨質(zhì)疏松癥。 [藥理作用] 有較弱的雌激素活性，能與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素的作用。 [主要品種] 雌二醇、雌三醇、氯米芬 |
