首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院   劉宇揚(yáng) :8/10/2012   
       　
　　數(shù)十年來(lái)，新型口服抗凝藥物的研發(fā)熱潮只增不減。相比于華法林作用于多個(gè)凝血因子，新型口服抗凝藥物大多僅抑制某一個(gè)凝血因子，尤其是凝血瀑布中最重要的兩個(gè)靶點(diǎn)Ⅹa和Ⅱa，其在靜脈血栓栓塞、心房顫動(dòng)中的應(yīng)用已經(jīng)得到了眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。近2年來(lái)有關(guān)這些藥物在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）中的應(yīng)用也開(kāi)展了大規(guī)模的Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究，為ACS二級(jí)預(yù)防的優(yōu)化治療做出了積極的探索。
　　1． 阿哌沙班
　　阿哌沙班是雷扎沙班的變異體，口服生物利用度高，半衰期大約12h。其吸收不受進(jìn)食的影響。阿匹沙班與游離和凝血酶原結(jié)合的Xa因子均可結(jié)合，部分通過(guò)CYP3A4代謝，主要經(jīng)糞便清除，腎臟清除約占25％，降低了腎功能不全患者的危險(xiǎn)。
　　阿哌沙班在ACS患者的Ⅲ期臨床APPRAISE-2研究原計(jì)劃在40個(gè)國(guó)家入選10800例高危的近期發(fā)生ACS的患者，在單個(gè)或雙重抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)阿哌沙班2.5mg 每日兩次的療效。雖然在之前的Ⅱ期臨床研究中，已觀察到更多的出血，不過(guò)研究者希望，此次選擇的劑量在減少缺血性事件的同時(shí)，不會(huì)引起不可耐受的額外出血。然而在實(shí)際納入7500例患者時(shí)，經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)視委員會(huì)分析研究數(shù)據(jù)后指出，阿哌沙班在沒(méi)能減少再發(fā)缺血事件的情況下，導(dǎo)致了更多出血事件的發(fā)生。研究中嚴(yán)重出血事件增多，包括需要輸血的出血，以及小量但顯著的出血，其中也有顱內(nèi)和致死性出血。風(fēng)險(xiǎn)/益處評(píng)估結(jié)果不利于在該人群中作為抗血小板治療的可用補(bǔ)充方案，因此該研究提前終止，并在所有受試患者中撤除該藥物。
　　2． 利伐沙班
　　作為一種噁唑烷酮衍生物，利伐沙班是全球第一個(gè)口服Xa因子直接抑制劑，通過(guò)高度選擇性直接抑制Xa因子可終止凝血酶爆發(fā)式生成?？诜o藥的利伐沙班吸收迅速，給藥后2－4小時(shí)即達(dá)到血藥濃度峰值，與食物同服不受影響；10 mg利伐沙班絕對(duì)生物利用度接近100％；藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，利伐沙班可每日一次給藥；治療窗寬，無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)；無(wú)需根據(jù)年齡、性別、體重和種族調(diào)整劑量。利伐沙班經(jīng)腎臟和消化道清除，三分之一以原形從腎臟清除。腎功能不全患者應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用。
　　2011年的美國(guó)心臟病學(xué)年會(huì)上公布了利伐沙班用于ACS二級(jí)預(yù)防的Ⅲ期臨床研究ATLAS ACS 2-TIMI 51的研究結(jié)果。研究共入選15526例高危ACS患者，其中半數(shù)為STEMI，所有患者均服用阿司匹林，93％的患者同時(shí)服用氯吡格雷，共分三組：利伐沙班2.5mg bid或 5mg bid及安慰劑組，研究開(kāi)始于ACS的4.6天。研究結(jié)果表明兩研究組中標(biāo)準(zhǔn)療法（低劑量阿司匹林，聯(lián)合或不聯(lián)合氯吡格雷等噻吩并吡啶類藥物）中加入每日兩次（BID）服用2.5 mg和5 mg利伐沙班治療ACS患者的主要療效終點(diǎn)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法加安慰劑（P=0.008，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（RRR）=16%），其中主要療效終點(diǎn)為預(yù)防重大心血管事件（心血管性死亡、心肌梗死和卒中）。此外值得注意的是，利伐沙班和安慰劑相比，顯著降低支架血栓（P=0.016）。
　　研究主要安全性終點(diǎn)為冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)（CABG）無(wú)關(guān)的TIMI大出血。利伐沙班聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法組患者出血率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)療法加安慰劑治療組（P<0.001）。同樣地，每日兩次服用利伐沙班2.5 mg和5 mg與安慰劑組相比，CABG無(wú)關(guān)的TIMI大出血事件發(fā)生率更高（P<0.001）。重要的是，利伐沙班并未增加致死性出血的風(fēng)險(xiǎn)。其他治療期間發(fā)生的不良事件大致平衡的分布于各治療組。
　　哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院TIMI研究組高級(jí)研究員，利伐沙班ATLAS ACS研究主要研究者 C.Michael Gibson醫(yī)學(xué)博士指出：“在過(guò)去的十多年內(nèi)，低劑量阿司匹林聯(lián)合噻吩并吡啶能有效治療ACS患者，降低心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究證實(shí)了在標(biāo)準(zhǔn)療法中增加口服Xa因子抑制劑利伐沙班大大降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此顯著降低了死亡率。如果ATLAS ACS 2-TIMI 51研究資料能被應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，我們將很可能看到在兩年時(shí)間內(nèi)，應(yīng)用聯(lián)合治療的患者中每56位之中就將多挽救一個(gè)生命”。
　　3．達(dá)比加群酯
　　達(dá)比加群酯是一種藥物前體，經(jīng)胃腸道吸收的生物利用度為5-6％。達(dá)比加群酯的吸收需要酸性微環(huán)境，抑酸治療可減少其吸收。一經(jīng)吸收，達(dá)比加群酯即被酯酶轉(zhuǎn)化為其活性代謝物達(dá)比加群（BIBR 953）。達(dá)比加群達(dá)到血漿峰濃度的時(shí)間在2h，單次給藥的半衰期為8h，多次給藥半衰期達(dá)17h。達(dá)比加群至少80％以原型經(jīng)腎臟排泄，因此禁用于腎功能衰竭患者。
　　達(dá)比加群酯應(yīng)用于ACS患者正處于臨床研究階段。在雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的RE-DEEM試驗(yàn)中，納入161個(gè)中心1861例ST段抬高（60%）或非ST段抬高（40%）心肌梗死后平均7.5天的患者（99.2%在接受雙聯(lián)抗血小板治療），并隨機(jī)分配給予每日2次達(dá)比加群50 mg（n=369）、75 mg（n=368）、110 mg（n=406）、150 mg（n=347）或安慰劑（n=371）治療。結(jié)果表明：與安慰劑相比，達(dá)比加群組主要終點(diǎn)發(fā)生率呈劑量依賴性升高（50 mg：HR 1.77；75 mg：HR 2.17；110 mg：HR 3.92；150 mg：HR 4.27）。在第1周和第4周，與安慰劑相比，在所有達(dá)比加群劑量組中，D-二聚體濃度分別降低平均37%和45%（P< 0.001）。安慰劑組14例（3.8%）患者死于心肌梗死或卒中，與之相比達(dá)比加群各劑量組上述比例分別為50 mg組17例（4.6%）、 75 mg組18例（4.9%）、110 mg組12例（3.0%）、150 mg組12例（3.5%）。
　　RE-DEEM研究表明，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用達(dá)比加群可顯著降低凝血活性，并可能減少心血管事件。但總體而言，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用新型抗凝藥物已經(jīng)顯示出輕微獲益甚至因增加出血風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)獲益。權(quán)衡血栓栓塞事件降低 vs. 出血風(fēng)險(xiǎn)增加而顯示出的達(dá)比加群凈臨床獲益，只有在大規(guī)模、有足夠統(tǒng)計(jì)效能的III期臨床研究中才能得到適當(dāng)評(píng)估。
　　新型口服抗凝藥物存在的問(wèn)題
　　基于眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，直接X(jué)a因子抑制劑阿哌沙班、Xa因子抑制劑利伐沙班、直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者可能出現(xiàn)的靜脈血栓栓塞癥（VTE）事件的適應(yīng)癥都已經(jīng)得到了批準(zhǔn)，達(dá)比加群也已在美國(guó)與加拿大獲批用于預(yù)防房顫患者出現(xiàn)腦卒中，利伐沙班雖對(duì)此適用范圍也顯示出很好結(jié)果，但還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)。而有關(guān)這些新型口服抗凝藥物在ACS患者二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用還需要更多的證據(jù)支持。
　　另外，根據(jù)上市后的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在某些出血高危的人群中，新型抗凝藥物仍然需要謹(jǐn)慎使用，例如，高齡（≥75歲）、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以免引起嚴(yán)重出血事件。此外，多數(shù)新型抗凝藥物沒(méi)有特異性的拮抗劑，一旦發(fā)生過(guò)量和或出血時(shí)，難以評(píng)估和逆轉(zhuǎn)，只能采用非特異性的止血方法，例如輸注凝血酶原復(fù)合物或凝血因子。