【摘要】 透皮吸收促進(jìn)劑在損容性皮膚病的治療中起到了改變皮膚屏障層結(jié)構(gòu)、使藥物有效成分更好地滲透和促進(jìn)藥效更好發(fā)揮等作用。為了給透皮吸收制劑的研制和臨床應(yīng)用提供參考，對(duì)目前常用的各種透皮吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)理及其在損容性皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。
【關(guān)鍵詞】 透皮吸收；透皮吸收促進(jìn)劑；損容性皮膚病
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(Trandermal drug delivery systems TDDS)是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑，無肝臟的“首過效應(yīng)”，不受胃腸道消化酶的破壞，有維持較長(zhǎng)作用時(shí)間、降低藥物毒副作用和不良反應(yīng)、維持穩(wěn)定而持久的血藥濃度從而提高療效的優(yōu)點(diǎn)。目前，透皮吸收促進(jìn)劑在醫(yī)藥、化工等方面應(yīng)用廣泛。隨著損容性皮膚病治療手段的不斷進(jìn)步，透皮吸收促進(jìn)劑在醫(yī)學(xué)美容行業(yè)也得到了關(guān)注。但是，由于皮膚的屏障作用以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，一些藥物穿過皮膚的滲透率偏低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物也很難達(dá)到有效的治療濃度。因此，如何加強(qiáng)藥物的透皮吸收是現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)。目前，加強(qiáng)藥物透皮吸收的手段有添加透皮吸收促進(jìn)劑、物理方法(如離子導(dǎo)入法、超聲法)、制劑的方法(如制備成脂質(zhì)體)等，而研究較多的方法是添加透皮吸收促進(jìn)劑。本文對(duì)目前常用透皮吸收促進(jìn)劑及其作用原理和在損容性皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在對(duì)透皮吸收制劑的研制和損容性皮膚病的治療方面提供參考。
1 常見的透皮吸收促進(jìn)劑及其應(yīng)用
1.1 化學(xué)合成類透皮吸收促進(jìn)劑
1.1.1 月桂氮卓酮
簡(jiǎn)稱氮酮，化學(xué)名：1-正十二烷氮雜環(huán)庚-2-酮。是80年代國際上新開發(fā)的一種新型高效皮膚滲透促進(jìn)劑，以高效、低毒、無味、無刺激性等優(yōu)點(diǎn)成為各種藥物透皮吸收的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用中廣泛使用的一種促滲劑。其促進(jìn)藥物透皮吸收的機(jī)理為：(1)作用于表皮角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)，使角質(zhì)層細(xì)胞疏松，細(xì)胞間距增大，從而引起角質(zhì)層外層細(xì)胞易于脫落，皮膚角質(zhì)層變薄，大大降低了皮膚對(duì)藥物的屏障作用，從而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透；(2)與細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)相作用，引起基底角質(zhì)層腫脹，增加了角質(zhì)細(xì)胞的水化程度和藥物的貯存空間；(3)作用于毛囊，使毛囊口附近的角質(zhì)疏松，隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，疏松的角質(zhì)脫落，導(dǎo)致毛囊口孔徑拓寬，使藥物經(jīng)毛囊途徑滲透[1]。氮酮可以單獨(dú)使用，也可以和其他的滲透促進(jìn)劑合用。
方世平等[2]采用Franze擴(kuò)散裝置，以離體小鼠鼠皮為透皮屏障，研究了不同濃度的氮酮對(duì)姜赤凝膠體外透皮吸收的影響，結(jié)果促透作用強(qiáng)弱順序依次為9 ％氮酮＞7 ％氮酮＞5 ％氮酮＞3 ％氮酮＞1 ％氮酮，說明氮酮對(duì)姜赤凝膠劑中芍藥苷的促透作用有量效關(guān)系。許偉等[3]采用引進(jìn)的Franze擴(kuò)散裝置，考察不同組分透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)黃腐酸鈉軟膏經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果氮酮、丙二醇、薄荷油3種透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，促透效果為：氮酮＞薄荷油＞丙二醇＞無促進(jìn)劑組；任意兩種促進(jìn)劑合用時(shí)，以氮酮和丙二醇合用時(shí)促透效果最佳，比單用時(shí)促滲效果好?？赡苁怯捎诘獦O性小，水中溶解度低，與丙二醇這種極性溶劑合用時(shí)，可以互為補(bǔ)充，有效地促進(jìn)藥物的滲透。一方面，丙二醇可以增加氮酮到達(dá)脂質(zhì)雙分子層的數(shù)量，它本身又可滲入皮膚溶解α-角蛋白并與之形成氫鍵結(jié)合從而減少藥物與角蛋白的結(jié)合，減少藥物擴(kuò)散阻力；另一方面，氮酮也可以使丙二醇更多地進(jìn)入角質(zhì)層細(xì)胞，同時(shí)丙二醇又可延長(zhǎng)氮酮在角質(zhì)層的滯留時(shí)間，從而延長(zhǎng)它們的促滲時(shí)間[4]。
1.1.2 二甲基亞砜及其類似物[5]
二甲基亞砜(DMSO)是應(yīng)用較早的一種促滲劑，有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)作用，與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用和對(duì)藥物的增溶性質(zhì)是其主要促滲機(jī)理，它能與水、有機(jī)溶劑相混溶，具有較強(qiáng)的滲透性和運(yùn)載能力。其缺點(diǎn)是皮膚刺激性和惡臭，長(zhǎng)時(shí)間和大量使用可導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重刺激，甚至引起肝損害和神經(jīng)毒性等。美國FDA已經(jīng)不允許在藥品中使用DMSO，目前，DMSO僅用于滲透促進(jìn)機(jī)理的試驗(yàn)研究或作為新促進(jìn)劑的參照品。
一種新的促進(jìn)劑癸基甲基亞砜(DCMS)得到FDA批準(zhǔn)，DCMS在低濃度時(shí)就有促進(jìn)作用，對(duì)極性藥物的促滲能力大于非極性藥物。
1.1.3 丙二醇
丙二醇能滲入角質(zhì)層并在其中形成蓄積，增加藥物在角質(zhì)層中的溶解性和分配性質(zhì)。但單獨(dú)應(yīng)用的效果往往不佳，如果與其他的促進(jìn)劑合用則可在起到增加藥物及促進(jìn)劑溶解度的同時(shí)發(fā)揮協(xié)同作用。
曾愛國等[6]研究了集中提高促進(jìn)劑對(duì)鹽酸小檗堿體外經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果不同透皮吸收促進(jìn)劑促滲作用的大小順序?yàn)榈急迹嫉迹加退幔?，證明了丙二醇與其他促進(jìn)劑合用效果好。
1.2 天然透皮吸收促進(jìn)劑
天然產(chǎn)物的透皮吸收促進(jìn)劑以其起效快、效果好、毒性小、無污染等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)在透皮吸收給藥制劑的研究中日益引起人們的重視。
1.2.1 薄荷醇
薄荷醇和薄荷油是中藥薄荷經(jīng)蒸餾提取的單萜類化合物。薄荷醇有較好的促進(jìn)藥物滲透的作用，其作用機(jī)理是通過改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)來促進(jìn)藥物的吸收[7]。
楊金英等[8]采用簡(jiǎn)單小室裝置，多波長(zhǎng)面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對(duì)酮康唑的透皮促進(jìn)作用，結(jié)果薄荷醇可顯著提高酮康唑的透皮吸收作用，24 h時(shí)3 ％的薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。王暉等[9]以雙氯酚酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對(duì)親水性藥物和親脂性藥物的透皮吸收的影響，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對(duì)親水性藥物和親脂性藥物均有顯著的促進(jìn)作用，對(duì)親脂性的藥物作用更強(qiáng)；兩者均可使貯庫效應(yīng)的時(shí)滯明顯延長(zhǎng)。
1.2.2 冰片
冰片為龍腦、異龍腦的混合消旋體，幾乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香開竅，止痛消炎的功效，能引藥直達(dá)腠理。冰片本身可作為透皮藥物，又是一種很好的透皮吸收促進(jìn)劑。朱建平等[10]通過改良的Franze擴(kuò)散裝置以家兔在體試驗(yàn)和人體皮膚蒼白試驗(yàn)進(jìn)行藥物活體透皮試驗(yàn)證明，在整體兔試驗(yàn)中，龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加，在志愿者前臂內(nèi)側(cè)試驗(yàn)中，能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。許碧蓮等[11]研究了冰片對(duì)鹽酸川芎嗪透皮吸收的影響。結(jié)果表明,冰片能夠促進(jìn)鹽酸川芎嗪的透皮吸收,促進(jìn)作用主要在角質(zhì)層,并能增加鹽酸川芎嗪的貯庫效應(yīng)。孫亦群等[12]在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中, 通過透皮吸收實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3 %的冰片對(duì)樣品溶液的促滲效果最好。其最佳處方為20 %樣品乙醇溶液+3 %冰片+5 %甘油, 再次證明冰片是有效的透皮促進(jìn)劑。
1.2.3 精油類
精油類的中草藥促進(jìn)劑種類很多，如丁香揮發(fā)油、桉葉油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油、當(dāng)歸揮發(fā)油、楓香油等。沈崎等[13]采用裸鼠皮膚為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?并以氮酮為對(duì)照,研究了丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取物對(duì)5-氟尿嘧啶的經(jīng)皮透過作用。結(jié)果顯示，丁香對(duì)5-氟尿嘧啶有顯著的促進(jìn)作用，同時(shí)表明丁香揮發(fā)油、丁香油酚的促滲作用強(qiáng)于氮酮。陳鴻清等[14]在制備鹽酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑(NC)的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)不同促滲劑的促滲效果為:桉葉油>松節(jié)油>冬青油>薄荷素油。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5種濃度桉葉油的促滲作用以3 %最強(qiáng),時(shí)滯以5 %最短,桉葉油的促滲作用與其濃度存在依賴關(guān)系,表明3 %桉葉油為該貼劑的最佳透皮促進(jìn)劑。方亮等[15]在杜香萜烯對(duì)復(fù)方丹參浸膏中丹參酮ⅡA滲透大鼠皮膚的促進(jìn)作用實(shí)驗(yàn)中證明，5 %杜香萜烯的促滲作用最強(qiáng),比氮酮強(qiáng)3.6倍。同時(shí)杜香萜烯與丙二醇體現(xiàn)了較好的協(xié)同作用,當(dāng)兩者混合比為4∶1時(shí)促滲效果最好。杜香萜烯的主要作用機(jī)理是作用于角質(zhì)層的角蛋白,使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變,松弛它們的結(jié)合力以致形成微細(xì)孔道,從而提高極性藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)通道的滲透性,促進(jìn)透皮吸收[16]。蔡貞貞等[17]以阿魏酸為指標(biāo)成分, 用體外透皮實(shí)驗(yàn)考察了當(dāng)歸所含揮發(fā)油對(duì)阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明：1 %，2 %，3 %當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)阿魏酸的透皮吸收均有促透作用, 其中以2 %濃度促透作用較強(qiáng), 并且強(qiáng)于同濃度的冰片。
2 透皮吸收促進(jìn)劑在常見損容性皮膚病治療中的應(yīng)用
由于生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增大和環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，痤瘡、粉刺、色素沉著、皺紋早現(xiàn)等損容性皮膚病的發(fā)病率逐漸提高。所以，防治各種損容性皮膚病癥、延緩皮膚衰老將是目前醫(yī)學(xué)美容學(xué)科面臨的主要挑戰(zhàn)。在治療方法和手段方面，由于中藥具有純天然無毒副作用、刺激性小、功效顯著等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，所以在損容性皮膚病的治療中應(yīng)用前景廣闊。
蘇華[18]在面膜倒模治療痤瘡時(shí)用到了滑石粉500 g、樟腦3 g、爐甘石200 g、氧化鋅400 g、硼酸100 g、硫磺200 g、冰片5 g、薄荷腦3 g等，結(jié)果自制的倒模粉治療痤瘡獲得了較滿意療效，治愈率為77.9 ％，比法國冷倒模治愈率72 ％稍高。楊平等[19]在治療痤瘡的處方中用到了白芷、黃芩、黃連、丹參、白斂、冰片等，結(jié)果對(duì)丘疹、膿皰型痤瘡的治療療效提高，而且治療時(shí)間短；對(duì)節(jié)結(jié)囊腫型、混合型痤瘡療效稍低、相對(duì)治療時(shí)間長(zhǎng)，但有效率也達(dá)80 ％以上。劉元秀[20]用中藥“祛斑活血化瘀倒模法”治療痤瘡色素瘢痕，其中藥倒模粉的處方為：細(xì)辛250 g，白芷500 g，紅花100 g，烏梅250 g，白芍、白附子、當(dāng)歸、五味子各500 g。共治療490例，治愈421例，顯效69例，總有效率達(dá)100 ％。王功槐[21]采用自制中藥面膜，處方：當(dāng)歸、丹參、菊花、金銀花、白芷、白附子、荊芥、郁金、冰片等治療218例黃褐斑患者，總有效率為96.4 %。
以上治療痤瘡、黃褐斑所用的處方中分別含有冰片、薄荷腦、當(dāng)歸、樟腦等，其中冰片、薄荷腦、當(dāng)歸中含有的揮發(fā)油都是天然透皮吸收促進(jìn)劑，用在處方中可能有兩方面的作用：一是發(fā)揮藥物本身的治療作用，如冰片具有通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛之功能，當(dāng)歸具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛等藥理作用，薄荷可使毛細(xì)血管擴(kuò)張等；二是發(fā)揮更好的透皮吸收促進(jìn)作用。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，芳香性的中藥如麝香、冰片、薄荷腦、當(dāng)歸等具有開發(fā)腠理、辛香走竄、開竅醒神、開經(jīng)絡(luò)、透肌骨之功。這些成分的加入，在發(fā)揮它本身治療作用的同時(shí)，使得其他藥物的透皮吸收作用加強(qiáng)，透皮吸收量增加，最終發(fā)揮協(xié)同作用，從而加快損容性皮膚病癥的康復(fù)。上述中藥成分中的白附子本身具有燥濕化痰、祛風(fēng)止痙、解毒散結(jié)等作用，在美容方面能潤(rùn)膚白面、滅瘢除黑等，同時(shí)它能引藥勢(shì)上行，將諸藥藥效導(dǎo)入皮膚深層，促進(jìn)藥物吸收。薄荷腦主要作用于表皮的角質(zhì)層,破壞角化細(xì)胞間質(zhì),造成角質(zhì)層裂解剝脫,促使表皮細(xì)胞間裂隙增大,從而降低皮膚對(duì)藥物的阻滯作用,利于藥物經(jīng)表皮細(xì)胞間隙透皮擴(kuò)散[22]。冰片具有改善角膜上皮細(xì)胞的通透性,促進(jìn)藥物滲透作用[23]。
3 小結(jié)
藥物經(jīng)皮給藥是近幾年藥學(xué)界研究的熱點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)美容臨床中也得到普遍的應(yīng)用。但是由于大多數(shù)藥物透過皮膚的速度和效率都較低，從而使透皮吸收藥物在皮膚科臨床中的治療效果不太理想。但隨著透皮吸收給藥技術(shù)的發(fā)展和更多品種滲透促透劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用以及透皮吸收促進(jìn)劑促透機(jī)理的深入研究，相信損容性皮膚病的治療將會(huì)收到更好的臨床效果，透皮吸收促進(jìn)劑在損容性皮膚病的治療中將會(huì)有更廣闊的前景
