盧伽雷氏癥
AlS病，全稱叫"肌肉萎縮性側面硬化病"，英國人也叫"運動神經(jīng)細胞病"。這是無法治愈而且致命的病。史蒂芬·霍金也是得這種病。ALS?。∥s性側索硬化癥）是一種運動神經(jīng)元疾病，常在病后3～5年內死亡。多數(shù)國家ALS的患病率為5／10萬～7／10萬（3），高的可達40／10萬，太平洋關島地區(qū)為該病的高發(fā)區(qū)，中國尚無較準確的統(tǒng)計資料。發(fā)病年齡（成人型）20～80歲，平均57歲，男患者倍于女性
肌萎縮側索硬化癥（ amyotrophic lateral sclerosis，ALS）（OMIM 105400）是一種運動神經(jīng)元病，也是四大常見的神經(jīng)退行性疾病之一（其它三種為亨廷頓氏病、老年性癡呆癥、帕金森氏?。?。本病發(fā)病率約5人/10萬，男女患者之比約 3:1, 約10%的患者有家族遺傳史。其遺傳方式可以是常染色體顯性或隱性。該病又被稱為Lou Gehrig?。ūR伽雷?。且驗槊绹鴼v史上著名的棒球手Lou Gehrig患有此病而得名。英國著名物理學家霍金也患有此病。
　　此病累及上運動神經(jīng)元（大腦、腦干、脊髓），或下運動神經(jīng)元（顱神經(jīng)核、脊髓前角細胞）。多于30～50歲發(fā)病，以上肢周圍性癱瘓 ，下肢中樞性癱瘓，上下運動神經(jīng)元混合性、對稱性損害為特點。表現(xiàn)為受累部位肌肉萎縮。通常以手肌無力、萎縮（爪形手）為首發(fā)癥狀，逐步蔓延到對側。緩慢起病 ,呈進行性發(fā)展，多無感覺障礙。身體如同被逐漸凍住一樣，俗稱"漸凍人"。病程晚期出現(xiàn)球麻痹，表現(xiàn)為舌肌萎縮和震顫，后組顱神經(jīng)受損出現(xiàn)構音不清、吞咽困難，飲水嗆咳等。常因呼吸困難、肺部感染、全身衰竭而死亡。本病自然病程平均約3年左右，進展快者發(fā)病1年內死亡，病程進展慢者可持續(xù)10年左右。
致病原因
1、遺傳因素
：5%－10%的患者有遺傳性，稱為家族性肌萎縮性側索硬化(familialamyotrophic lateral sclerosis,FALS),成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型為常染色體顯性或隱性遺傳，臨床上與散發(fā)病例難以區(qū)別。目前基因研究已確定常染色體顯性遺傳型與銅/鋅超氧化物歧化酶(SODL)基因突變有關，突變基因定位于21號染色體長臂(21q22.1-22.2),常染色體隱性遺傳型突變基因定位于2q33-q35,但這些基因突變患者僅占FALS的20%，其他ALS基因尚待確定。
2、散發(fā)性病例的病因
　　及發(fā)病機制不清，尚未發(fā)現(xiàn)確切的環(huán)境危險因素，可能與下列因素有關
　　（1）中毒因素：興奮毒性神經(jīng)遞質如谷氨酸鹽可能在ALS發(fā)病中參與神經(jīng)元死亡，可能由于星形膠質細胞谷氨酸鹽轉運體運輸?shù)墓劝彼猁}攝取減少所致。研究發(fā)現(xiàn)，一些患者轉運功能喪失是由于運動皮質內轉運體mRNA轉錄副本異常連接所致。對這種興奮毒性，SODl酶是細胞防衛(wèi)體系之一，可解毒自由基超氧化物陰離子。家族性病例由于SODl突變可能導致谷氨酸鹽興奮毒性和ALS發(fā)生。此外，植物毒素如木薯中毒，微量元素缺乏或堆積，攝入過多的鋁、錳、銅、硅等元素，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等均可能與致病作用有關。
（2）免疫因素：盡管MND患者血清曾檢出多種抗體和免疫復合物，如抗甲狀腺原抗體、GMl抗體和L－型鈣通道蛋白抗體等，但尚無證據(jù)表明這些抗體可選擇性以運動神經(jīng)元為靶細胞。目前認為，MND不屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病。
　　(3) 病毒感染：由于MND和急性脊髓灰質炎均侵犯脊髓前角運動神經(jīng)元，且少數(shù)脊髓灰質炎患者后來發(fā)生MND，故有人推測MND與脊髓灰質炎或脊髓灰質炎樣病毒慢性感染有關。但ALS患者CSF、血清及神經(jīng)組織均未發(fā)現(xiàn)病毒或相關抗原及抗體。
病理
鏡下可見脊髓前角細胞、腦干后組運動神經(jīng)核及大腦皮質運動區(qū)錐體細胞變性、數(shù)目減少；頸髓前角細胞變性最顯著，是早期最常受累的部位。受累運動神經(jīng)元可見深染固縮，胞漿內脂褐質沉積，并有星形膠質細胞增生。脊髓前根和腦干運動神經(jīng)軸突發(fā)生變性和繼發(fā)性脫髓鞘，導致去神經(jīng)支配和肌纖維萎縮。失神經(jīng)支配肌肉可通過遠端運動神經(jīng)末稍側支芽生恢復神經(jīng)支配。皮質運動神經(jīng)元丟失導致皮質脊髓束和皮質延髓束變細。本病的顯著特征是運動神經(jīng)元選擇性死亡，舌下、舌咽、迷走和副神經(jīng)等最常受累，眼外肌運動核和骶髓支配膀胱、直腸括約肌的副交感神經(jīng)元一般不受累。
　　臨床表現(xiàn)　肌萎縮性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是MND最常見的類型，脊髓前角細胞、腦干后組運動神經(jīng)核及錐體束受累，無論最初累及上或下運動神經(jīng)元，最后均表現(xiàn)肢體和延髓上、下運動神經(jīng)元損害并存。(1)多在40歲以后發(fā)病，男性多于女性；首發(fā)癥狀常為手指運動不靈和力弱，隨后大、小魚際肌和蚓狀肌等手部小肌肉萎縮，漸向前臂、上臂及肩胛帶肌發(fā)展，萎縮肌群出現(xiàn)粗大肌束顫動；伸肌無力較屈肌顯著，頸膨大前角細胞嚴重受損，上肢腱反射減低或消失，雙上肢同時或先后相隔數(shù)月出現(xiàn)；與此同時或以后出現(xiàn)下肢痙攣性癱瘓、剪刀步態(tài)、肌張力增高、腱反射亢進和Babinski征等，少數(shù)病例從下肢起病，漸延及雙上肢；(2)延髓麻痹通常晚期出現(xiàn)，即使腦干功能嚴重障礙，眼外肌也不受影響，不累及括約?。?3)可有主觀感覺異常如麻木、疼痛等，但即使疾病晚期也無客觀感覺障礙；(4)病程持續(xù)進展，最終因呼吸肌麻痹或并發(fā)呼吸道感染死亡；本病生存期短者數(shù)月，長者10余年，平均3－5年。
相關新聞
　　新的發(fā)現(xiàn)：由德國、美國和加拿大專家組成的研究小組在2006年發(fā)現(xiàn)了導致發(fā)生被稱為當今五大絕癥之一的"漸凍癥"的蛋白質。這一成果已在最新一期的美國《科學》雜志上公布。
"漸凍癥"的醫(yī)學名稱叫做肌萎縮側索硬化癥，是運動神經(jīng)元病的一種。"漸凍癥"患者多在４０歲后發(fā)病，全身肌肉漸漸萎縮，吞咽和呼吸困難，逐漸喪失生活自理能力。
　　慕尼黑路德維希－馬克西利安斯大學的專家曼努埃拉·諾伊曼等人在研究中發(fā)現(xiàn)，病人的大腦中堆積著蛋白質ｔｄｐ－４３，這種蛋白質能導致神經(jīng)細胞衰竭，從而引發(fā)疾病。研究人員希望這一發(fā)現(xiàn)有助于開發(fā)針對"漸凍癥"的療法。
　　"漸凍癥"患者被稱為清醒的"植物人"，世界衛(wèi)生組織將其與癌癥和艾滋病等并稱為五大絕癥。"漸凍癥"患者通常存活２年至５年，最終因呼吸衰竭而死，目前尚無根治方法。
概述
肌萎縮側索硬化癥是累及上運動神經(jīng)元（大腦、腦干、脊髓），又影響到下運動神經(jīng)元（顱神經(jīng)核、脊髓前角細胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病。臨床上常表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元合并受損的混合性癱瘓。ALS及FALS的診斷目前主要依賴臨床表現(xiàn)及家族史（FALS），以肌肉無力、肌肉攣縮、肌束顫動以及萎縮為主要臨床表現(xiàn)，該病會影響咽喉部肌肉，使患者出現(xiàn)言語和吞咽困難；亦可累及呼吸肌，導致呼吸困難而死亡。起病隱襲，進展緩慢，以40歲以后多見。本病病因不明，一般發(fā)病數(shù)年內死亡?，F(xiàn)代西醫(yī)學尚無有效措施阻止本病的進展。目前運動神經(jīng)元病的早期診斷仍有一定的困難，誤診的情況常見。
病理學
　　1病毒感染學說
　　很早就提出慢病毒感染學說，但由于始終無確切證據(jù)證明ALS病人神經(jīng)系統(tǒng)內存在慢病毒而幾乎被放棄，1985年后該理論再度被提出。脊髓灰質炎病毒對運動神經(jīng)元有特殊的選擇性，似提示ALS可能是一種非典型的脊髓灰質炎
　　AlS病始終無確切證據(jù)證明ALS病人神經(jīng)系統(tǒng)內存在慢病毒
　　病毒感染所致，但至今尚無從病人腦脊髓組織及腦脊液中分離出脊髓灰質炎病毒包涵體的報道。亦有提出人類免疫缺陷病毒（HIV）可能損害脊髓運動神經(jīng)元及周圍神經(jīng)引起運動神經(jīng)元病。在動物實驗中，應用ALS病人腦脊液組織接種至靈長類動物，經(jīng)長期觀察，未能復制出人類ALS的病理改變，未能證明ALS是慢病毒感染所致。 2中毒學說
　　某些金屬如鉛、鋁、銅等對神經(jīng)元有一定的毒性。在某些ALS的高發(fā)地區(qū)水及土壤中的鉛含量增高。以鉛等金屬進行動物中毒實驗，發(fā)現(xiàn)這些動物可出現(xiàn)類似人類ALS的臨床及病理改變，只是除有運動神經(jīng)元損害外，尚有感覺神經(jīng)等的損害。此外，在有銅／鋅超氧化物歧化酶（Cu／Zn－SOD即SOD－1）基因突變的FALS病人中，由于SOD酶的穩(wěn)定性下降，體內可能產(chǎn)生過多的Cu和Zn，這些貯積的金屬成份可能對神經(jīng)元有毒性作用。而總的來說，尚無足夠的證據(jù)說明人類ALS是由這些金屬中毒所致的。
　　3自身免疫學說
　　早在60年代就發(fā)現(xiàn)ALS患者血及腦脊液中免疫球蛋白的異常增高，使人們注意到ALS與免疫異常間的關系。近期Duarte等。還發(fā)現(xiàn)病人血清單克隆免疫球蛋白較正常人明顯升高。Zavalishin等。也證實ALS病人的血清及腦脊液中有抗神經(jīng)元結構成份的抗體存在，且腦脊液中的含量高于血清。目前研究較多的是ALS與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體間的關系，神經(jīng)節(jié)苷脂為嗜酸性糖脂，是神經(jīng)細胞的一種成份，對神經(jīng)元的新陳代謝和神經(jīng)元的電活性起調節(jié)作用。采用不同技術，報道約10％～15％ALS患者存在有此抗體，這些患者多為下運動神經(jīng)元受損明顯的患者，且研究顯示此抗體滴度似乎與病情嚴重程度有關，但不能證實ALS與抗體的因果關系。還發(fā)現(xiàn)ALS病人血清中尚有抗鈣通道抗體存在。Smith等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，75％ALS病人血清IgG能與兔L－型通道蛋白起抗原抗體反應，其強度與ALS病程進程呈正相關。Kimura等也發(fā)現(xiàn)ALS病人IgG能特異性地與電壓依賴性鈣通道亞單位a1亞單位結合。以上實驗都證實了ALS病人血清中存在抗電壓依賴性鈣通道的抗體，此抗體不僅能影響電壓依賴性鈣通道，還能改變激動劑依賴性鈣通道及鈣依賴性神經(jīng)遞質的釋放。在細胞免疫方面，亦有報道ALS患者CD3、CD8及CD4／CD8比例異常，但對此方面尚無統(tǒng)一的結論。
　　4興奮性氨基酸（EAA）學說
　　檢測ALS病人腦組織中谷氨酸含量明顯下降，但腦脊液中谷氨酸及天門冬氨酸的水平升高，ALS病人腦組織的突觸小體中谷氨酸也有下降，這些發(fā)現(xiàn)提示EAA可能與ALS發(fā)病有關。Volterra等在體外培養(yǎng)的大鼠皮層星形細胞中，發(fā)現(xiàn)氧自由基可抑制谷氨酸攝入，他認為活性氧自由基的形成和EAA系統(tǒng)功能失調在ALS的神經(jīng)元損傷方面起著重要的作用。
　　5遺傳學說
　　對遺傳學說的研究較為廣范和深入，其中包括了核酸異常學說。Siddiqe等以微衛(wèi)星DNA標記對6個FALS家系進行遺傳連鎖分析，將FALS基因定位于21號染色體長臂。已確認此區(qū)主要包括了SOD－1、谷氨酸受體亞單位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶四種催化酶基因，F(xiàn)ALS的發(fā)病與SOD－1基因突變關系密切，約20％～50％FALS是由于SOD－1基因突變所致。至今有關FALS發(fā)病與SOD－1基因突變的報道中已列出了16種不同的SOD－1點突變，在Deng等的報道中，最常見的SOD－1基因點突變位于外顯子1號上GCC→GTC（丙氨酸→纈氨酸），這在其研究的8個家系中均有發(fā)現(xiàn)，另外還有其他14個點突變位于外顯子2、4和5號上，但均較少見。SOD－1基因突變所致的FALS患者，其紅細胞內的SOD－1活性下降約50％～60％，而FALS基因攜帶者（癥狀前患者）紅細胞內SOD－1活性也明顯降低。在日本對2個FALS家系的研究中發(fā)現(xiàn)患者紅細胞內SOD－1活性下降僅20％，且臨床癥狀進展緩慢，存活期也較長，經(jīng)分析其SOD－1基因點突變較特殊，為組氨酸→精氨酸置換。另外除紅細胞內SOD－1活性下降外，淋巴母細胞及腦組織中SOD－1活性也降低。針對散發(fā)型ALS（SALS）是否與SOD－1基因突變有關，各研究結果不一，Jones等檢測發(fā)現(xiàn)有7％（4／57例）SALS有此基因突變，而Bowling等檢測11例SALS患者SOD－1活性無明顯變化。
癥狀
　　肌萎縮側索硬化癥是累及上運動神經(jīng)元（大腦、腦干、脊髓），又影響到下運動神經(jīng)元（顱神經(jīng)核、脊髓前角細胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病。臨床上常表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元合并受損的混合性癱瘓。本病特點是脊髓前角細胞和錐體束同時受累，出現(xiàn)廣泛的肌萎縮、肌束震顫，同時存在錐體束征。 1.40歲以上的中老年多發(fā)，男女之比約3:2，緩慢起病，進行性發(fā)展。
　　2.以上肢周圍性癱瘓，下肢中樞性癱瘓，上下運動神經(jīng)元混合性損害的癥狀并存為特點。
　　3.球麻痹癥狀，后組顱神經(jīng)受損則出現(xiàn)構音不清、吞咽困難，飲水嗆咳等
　　4.多無感覺障礙。
編輯本段疾病診斷
　　顱神經(jīng)：除球麻痹外，可有舌肌萎縮，舌肌纖顫，強哭強笑，情緒不穩(wěn)等。上肢多見遠端為主的肌肉萎縮，以大小魚際肌、骨間肌為著，同時伴有肌束顫動，感覺正常。雙下肢呈痙攣性癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進，雙側病理反射陽性。呼吸肌受累則出現(xiàn)呼吸困難。
輔助檢查
　　1.腰穿腦脊液檢查：壓力及成分多正常。
　　2.血清磷酸肌酸激酶可增高，乙酰膽堿酯酶增高。
　　3.肌電圖：可見纖顫電位，巨大電位，運動神經(jīng)傳導速度多正常。
　　4.MRI：可見與臨床受損肌肉相應部位的脊髓萎縮變性等。
鑒別
　　有時需與頸椎病、高頸段腫瘤、脊髓蛛網(wǎng)膜炎等鑒別。 無有效療法，以對癥為主。
療法
　　足球員更容易神經(jīng)退化
　　無有效療法，以對癥為主。
　　一、呼吸困難者，吸氧，必要時輔助呼吸。
　　二、吞咽困難者鼻飼或靜脈高營養(yǎng)，維持營養(yǎng)及水電解質平衡。
　　三、神經(jīng)營養(yǎng)藥物：胞二磷膽堿250-500mg，肌生射液4ml，三磷酸腺苷20-40mg、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）1600u、肌注1-2次/d，美絡寧（三磷酸胞苷二鈉）20mg肌注，1次/d。
　　四、安坦2mg3次/d或妙鈉50-100mg/d口服可減輕或改善上運動神經(jīng)元損害引起的肌肉痙攣，肌張力增高。
　　五、并發(fā)癥防治，防止關節(jié)強直攣縮堅持適當體育鍛練和理療。防止肺部感染
基因療法
　　家族性運動神經(jīng)細胞疾?。ǜ唧w地說，是家族性肌萎縮側索硬化，英文簡稱為是罕見的，僅占運動神經(jīng)細胞疾病病例的約５％，但卻是無法治愈的，通常在發(fā)病后5年內導致癱瘓和死亡。現(xiàn)在，在一個小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，涉及肌內注射一種表達vegf（脈管內皮生長因子）的病毒載體的基因療法，可延緩運動神經(jīng)細胞退化，使存活時間延長約30％。這種類型的病毒載體可穩(wěn)定一年以上，說明重復注射也許是不必要的，從而使得基因療法成為這種慢性病的一種真正有希望的治療方法。
飲食療法
　　飲食療法一：加味健步虎潛丸
　　黃芪、仙靈脾、鹿筋各100克。海龍、海馬、人參、龜版、當歸、杭芍、熟地、枸杞、杜仲、川斷、菟絲子、鎖陽、白術、薏苡仁、陳皮、牛膝、木瓜、秦艽各30克、蘄蛇3條、炙豹骨9克，補骨脂、知母、黃柏、桂枝、羌活、獨活、防風各15克。共為極細末，水泛為丸，3-9克／日2-3次。視年齡、體質及病情增減用量。陰虛火旺者慎用。
　　飲食療法二：生髓復痿丸
　　熟地、桑寄生、淫羊藿、鎖陽、巴戟、桂枝、赤芍各100克，黃芪200克、制首烏、補骨脂、骨碎補、續(xù)斷、黨參、白術各120克、蜈蚣10條、鹿角片、馬錢子各150克。共為細末，煉蜜為300丸，1丸／日2次。
　　飲食療法三：益髓湯
　　生黃芪、熟地、雞血藤各15克，臺參、白術、當歸、白芍、鹿角膠(或鹿角霜)、補骨脂、川斷、川牛膝各9克，甘草3克、制龜版、枸杞、菟絲子各12克，鹽知母、鹽黃柏各6克。