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鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機(jī)鎂化合物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇，這類反應(yīng)被稱作格氏反應(yīng)(Grignard Reaction)。格氏試劑是有機(jī)合成中應(yīng)用最為廣泛的試劑之一，它是由法國(guó)化學(xué)家格林尼亞(V．Grignard)發(fā)明的。
1871年，格林尼亞生于法國(guó)塞堡(Cherbourg Frace)。當(dāng)他在里昂(Lyons)大學(xué)學(xué)習(xí)時(shí)，曾師從巴比亞(P．A．Barbier)教授。當(dāng)時(shí)，巴比亞主要從事有機(jī)鋅化合物的研究，他以鋅和碘甲烷反應(yīng)得到二甲基鋅，這種有機(jī)鋅化合物被用作甲基化試劑。后來，巴比亞又以金屬鎂替代鋅來進(jìn)行嘗試，也獲得相似的金屬有機(jī)化合物，不過反應(yīng)條件比較苛刻。于是。巴比亞便讓格林那繼續(xù)對(duì)有機(jī)鎂化合物的制備作深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，用碘甲烷和金屬鎂在乙醚介質(zhì)中反應(yīng)可以方便地得到新的化合物，不經(jīng)分離而直接加入醛或酮就會(huì)發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水解后可以得到相應(yīng)的醇。其反應(yīng)過程可表示為： 后來的研究表明，烷基鹵化鎂(即格氏試劑)可以用于許多反應(yīng)，應(yīng)用范圍極廣，因而很快成為有機(jī)合成中最常用的試劑之一。 格氏試劑的發(fā)明極大地促進(jìn)了有機(jī)合成的發(fā)展，格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 通常，各種鹵代烴和鎂反應(yīng)都可以生成格氏試劑。不過，不同的鹵代烴與鎂反應(yīng)活性有差異。一般來講，當(dāng)烷基相同時(shí)，碘代烷最易反應(yīng)，氟代烴活性最差(實(shí)際上還沒有人用氟代烴制RI＞RBr＞RCI＞＞RF 當(dāng)鹵素原子不變時(shí)，芐基鹵代烴和烯丙基鹵代烴活性最高，乙烯基鹵代烴活性最低：ArCH2X、CH2=CHCH2X＞30RX＞20RX＞10RX＞CH2=CHX 格氏試劑對(duì)水十分敏感。事實(shí)上，凡是具有活潑氫的化合物都可以和格氏試劑反應(yīng)，例如醇、末端炔烴、伯胺及羧酸等。因此，在制備格氏試劑時(shí)，應(yīng)該使用無水試劑和干燥的儀器。 此外，格氏試劑與空氣中的氧也會(huì)發(fā)生反應(yīng)，如： 2RMgX+O2==2ROMgX 不過，在以乙醚作溶劑的格氏反應(yīng)中，由于乙醚的蒸氣壓較大，反應(yīng)液被乙醚氣氛所包圍，因而空氣中的氧對(duì)反應(yīng)影響不明顯。在格氏試劑制備中，溶劑的選擇也是個(gè)關(guān)鍵。通常選用絕對(duì)乙醚作溶劑。這是由于乙醚分子中的氧原子具有孤對(duì)電子，它可以和格氏試劑形成可溶于溶劑的配合物： 若使用其他溶劑，如烷烴，反應(yīng)生成物會(huì)因不溶于溶劑而覆蓋在金屬鎂表面，從而使反應(yīng)終止。 除了乙醚外，四氫呋喃也是進(jìn)行格氏反應(yīng)的良好溶劑。尤其是當(dāng)某些鹵代烴，如氯乙烯、氯苯等在乙醚中難以和鎂反應(yīng)，若以四氫呋喃替代乙醚作溶劑，則可以順利地發(fā)生反應(yīng)。由于四氫呋喃的沸點(diǎn)比乙醚高，因而以四氫呋喃作溶劑進(jìn)行格氏反應(yīng)比用乙醚要安全一些。 2、格氏反應(yīng)通法 (1)無水乙醚的制備 首先取少量待處理的乙醚，加入等體積2%碘化鉀溶液并滴入幾滴稀鹽酸，振搖后若使淀粉溶液呈紫色，即表明乙醚中含有過氧化物(也可用淀粉-碘化鉀試紙檢驗(yàn)過氧化物)。除去過氧化物的方法如下：將乙醚轉(zhuǎn)入分液漏斗，加入相當(dāng)于乙醚體積1/5的H2SO4亞鐵溶液，劇烈振搖，靜置分層，除去水相。然后，將除去過氧化物的乙醚分餾兩次[1]，每次都收集33℃～37℃餾分。 乙醚須保存在棕色玻璃瓶中，壓入鈉絲，蓋上帶有毛細(xì)管的瓶蓋，以便讓產(chǎn)生的氫氣逸出。 當(dāng)壓入的鈉絲表面仍具有光澤，或溶劑中不再冒泡，表明溶劑可以用于格氏反應(yīng)。 注意：除去過氧化物的乙醚，久王后仍然會(huì)產(chǎn)生過氧化物，而且乙醚很容易吸收空氣中的水分。因此，處理后的乙醚應(yīng)及早使用，不可久置。 (2)格氏試劑制備 在250mL三口燒瓶上，配置攪拌器、恒壓滴液漏斗和帶有CaCl2干燥管的回流冷凝管[見圖1.9(4)]。向三口燒瓶中置人2.9g(0.12mo1)鎂屑，用20mL無水乙醚浸沒[2]。 攪拌下，先滴入5mL 25%鹵代烴乙醚溶液(由0.12mol鹵代烴和無水乙醚配制而成)。如果反應(yīng)液呈現(xiàn)混濁狀并且溫度上升，表明反應(yīng)已經(jīng)開始。如果沒有產(chǎn)生上述現(xiàn)象，則需要加入1～2小粒碘晶，并微微加熱[3]。 片刻，碘的顏色開始漸漸消褪，溶液變混濁，反應(yīng)即開始，停止加熱。將余下的鹵代烴溶液滴入反應(yīng)瓶中，滴速以維持反應(yīng)液平穩(wěn)沸騰為宜。加畢，用溫水浴加熱回流約半小時(shí)，使反應(yīng)完全，即得格氏試劑乙醚溶液[4]。 注釋： [1] 不論何時(shí)都不要將乙醚蒸干。 [2] 所用儀器均需干燥。溶劑和試劑都必須經(jīng)過干燥處理。 [3] 可用熱水浴加熱，切不可用明火加熱。 [4] 空氣中的氧會(huì)與格氏試劑發(fā)生緩慢的氧化，格氏試劑的乙醚溶液在暗室里會(huì)發(fā)出美麗的光，就是這個(gè)緣故。因此，格氏試劑不可久置，通常隨制隨用。 格氏世試劑制備生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)［加密0］ 1. 水分（或是活潑質(zhì)子）的影響是關(guān)鍵，也就是對(duì)原輔料的質(zhì)量控制，和設(shè)備的干燥處理，在投料前沒有將這些準(zhǔn)備措施做好，將直接影響反應(yīng)的進(jìn)行，特別是反應(yīng)的引發(fā)。本來是已經(jīng)引發(fā)好了的，但是當(dāng)?shù)渭釉虾?，由于水分（或是活潑質(zhì)子）的影響又將反應(yīng)蓋滅了。于是這個(gè)在不引起操作人員注意的時(shí)候，等滴加液累積到一定的量后，一旦引發(fā)再次進(jìn)行，將急劇反應(yīng)放出大量的熱，輕則沖料引起物料損失，重則發(fā)生爆炸事故。 2. 在滴加反應(yīng)液前，必須十分肯定反應(yīng)已經(jīng)引發(fā)，并且能順利將加下去的反應(yīng)液反應(yīng)掉。否則既便不是很確定，就不能進(jìn)行連續(xù)滴加操作，而且累積滴加的量最多不能超過總量的10％。 3. 如果是由于水分的影響，使反應(yīng)不能正常進(jìn)行，現(xiàn)象會(huì)變成白色（或乳白色）渾濁，就需十分注意，應(yīng)加入較多的引發(fā)劑來保證接續(xù)的操作不會(huì)被阻斷。 4. 如果處理時(shí)由于操作失誤已經(jīng)加入過多的物料，引發(fā)后放熱十分劇烈，可就得時(shí)刻關(guān)注釜內(nèi)的反應(yīng)情況和溫度變化、回流流量的情況等，及時(shí)開夾套冷卻水降溫，可以適當(dāng)?shù)臏p少?zèng)_料產(chǎn)生的幾率。 5. 格氏制備活性基本上是I>Br>Cl，但價(jià)格也是如此，所以生產(chǎn)上能選用Cl的原料制備，就盡量選用Cl原料，引發(fā)劑可以選擇Br取代的物料，這樣我們引發(fā)劑的用量可以適當(dāng)?shù)脑黾?，使反?yīng)能更順利的進(jìn)行，而不會(huì)影響引發(fā)劑的殘留在產(chǎn)品中產(chǎn)生雜質(zhì)。 格氏制備好后都要求過濾除去未反應(yīng)的鎂屑，這個(gè)鎂屑處理起來很麻煩，最好還是投回去做格氏反應(yīng)，他的表面已經(jīng)被活化了，更容易引發(fā)反應(yīng) （1）芳鹵一般用ＴＨＦ做溶劑，因?yàn)樵谝颐训姆悬c(diǎn)時(shí)候一般不能引發(fā)，需要升高溫度，烷基鹵一般用乙醚，因?yàn)樗谳^低溫度下就可以引發(fā)，ＴＨＦ處理沒有乙醚方便，吸水厲害，價(jià)格也高，并不是不能用！ （2）溴甲烷可以做，我曾經(jīng)做2-甲基-2-金剛烷醇的時(shí)候做過，很好做的 好象低溫下5-10度就可以了 （3）請(qǐng)問不想用的格氏試劑怎么處理？總不能直接加水處理吧？醇好像也不行吧 我做過很多次格氏試劑反應(yīng)，多余不要的肯定是要加水溶液猝滅掉的，就用飽和氯化銨溶液，要在冰水浴下慢慢滴加進(jìn)去，一下子加進(jìn)去當(dāng)然會(huì)很劇烈，但這樣就不會(huì)的。 如果量少， 一般用5％的鹽酸就可以 為何不用丙酮與之反應(yīng)來破壞呢?最后再加一些稀鹽酸. （4）不引發(fā)怎么辦 如果溶劑處理好了，看看鎂有沒有被氧化，將鎂用稀鹽酸處理、干燥后投料試試。如果為了保險(xiǎn)，也為了偷懶，有機(jī)化學(xué)網(wǎng)首頁不就有介紹紅鋁的嗎，紅鋁我們用來不是還原，而是用來引發(fā)格式反應(yīng)，它能將鎂表面氧化膜去除，還能去除溶劑中沒處理好的水分，從而非常好的引發(fā)反應(yīng)。聲明：我不是紅鋁的代言人，但我們用了確實(shí)還可以，有點(diǎn)貴，用來引發(fā)，量小，不太涉及成本概念。 加點(diǎn)1，2-二溴乙烷看能不能引發(fā) （5）有關(guān)芳環(huán)上格氏試劑的制備及其應(yīng)用已有不少報(bào)道，不過所列文獻(xiàn)很少有芳環(huán)上含有帶氟取代基多鹵代芳烴制備格氏試劑的，哪位大蝦能給一些關(guān)于含氟芳基格氏試劑的制備以及應(yīng)用方面的文獻(xiàn)，謝謝了。 我現(xiàn)在所存在的主要問題是氟取代基對(duì)芳環(huán)上格氏試劑的制備到底會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響，用含氟芳基的溴化物或碘化物能否和鎂直接制備格氏試劑，是否需要尋求其它的方法。 格氏試劑的制備，用溴化物或氯化物更好一些，盡量不要用碘化物，芳基上的氟，只要不在溴（或氯）的鄰位，格氏試劑的制備是沒問題的。而且，有氟的存在，格氏試劑的制備會(huì)更容易。 有一本外文書專門介紹格式試劑的，我看過其中幾章，好像溫度偏低一點(diǎn)（-30℃）能抑制芳香環(huán)上溴的格式化，所以要想不發(fā)生氟上的反應(yīng)，溫度不能高，只要溴格式反應(yīng)能進(jìn)行就可以了。溶劑中好像提到要添加N－甲基嗎啉，更能選擇性格式化反應(yīng)。由于有一段時(shí)間沒做合成，文獻(xiàn)（該書）名給忘了，大體記得就是格式反應(yīng)綜述之類的?？傊谧鲆活惙磻?yīng)前多看看有關(guān)的文獻(xiàn)是非常必要的，聽?wèi)?zhàn)友們的意見也重要但還不夠。 只要氟不溴在鄰位上，格氏的制備很容易，用THF或者乙醚做溶劑都可以，即使在回流溫度下，氟也不會(huì)發(fā)生變化，收率很高的，3、4、5－三氟溴苯的格氏試劑都沒問題。 直接用鎂和原料在溶劑中制備即可，引發(fā)很容易，只要格氏試劑的濃度不是很高的話，基本沒有什么副產(chǎn)物。 （6）眾所周知,溴苯做做格氏試劑非常容易,用THF回流,引發(fā)劑都不用加,還需要防止反應(yīng)過快,沖料.但是,氯苯用同樣的方法是實(shí)現(xiàn)不了的,一般做法是直接與鎂粉回流數(shù)小時(shí),不加入THF或ET2O.同時(shí)還要加入硝酸鹽或硝基物催化. （7）制備格氏試劑主要困難是沒法進(jìn)行監(jiān)控,但可以分析其影響因素:1 溴代烷聽烴較容易反應(yīng),加之環(huán)烷烴不穩(wěn)定,引發(fā)階段較難控制,溫度過高,容易發(fā)生副反應(yīng).2 反應(yīng)中回餾速度的控制,不要太快,主要由遞加速度控制,否則,副反應(yīng)發(fā)生.3 鎂粉應(yīng)該沒有太大的影響,鎂是過量的,但比表面積越大越好. （8）主要是要無水,還有要有引發(fā)的過程,攪拌自然要好了,不然的話鎂的接觸不好,還有盡量用鎂粉,當(dāng)然有些情況用鎂條,帶,絲也是可以的,溫度的話要看具體的反應(yīng)了,一般是保持微微回流就可以了 （9）怎樣減少做格氏試劑過程中的偶聯(lián)副反應(yīng) 溶劑量5-10倍，鎂過量0.1MOL，溫度不能太高。滴加速度保持反應(yīng)體系溫度港能若回流為宜。 我覺得反應(yīng)溫度是關(guān)鍵，反應(yīng)引發(fā)起來后，滴加速度不能太快，溫度不能太高，用手背感覺其反應(yīng)瓶壁的溫度，稍稍有些燙手即可。 |
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