彌散性血管內(nèi)凝血的診斷與治療沈志祥，王黎單位：上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院
摘　要： 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是指在原發(fā)病基礎(chǔ)上微血管內(nèi)廣泛的血栓形成，同時(shí)消耗了大量的凝血因子和血小板并伴以繼發(fā)性纖溶為特征的一種獲得性血栓-出血綜合征。因此，DIC本身并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是很多疾病發(fā)病過程中的一個(gè)中間環(huán)節(jié)。按DIC的病理變化過程可分為三個(gè)時(shí)期，高凝血期、消耗性低凝血期和纖溶亢進(jìn)期。本文就彌散性血管內(nèi)凝血的診斷與治療做一介紹。
關(guān)鍵詞：彌散性血管內(nèi)凝血  DIC  診斷  治療              
彌散性血管內(nèi)凝血的診斷與治療
課前問答：　　請(qǐng)判斷下列觀點(diǎn)是否正確？　　1.DIC和繼發(fā)性纖溶這兩種現(xiàn)象，出現(xiàn)在不同疾病進(jìn)程中的一定階段，有時(shí)兩種現(xiàn)象同時(shí)存在，有時(shí)則以一種現(xiàn)象為主?！　?.DIC一旦發(fā)生，臨床表現(xiàn)均很嚴(yán)重，可發(fā)生多臟器的衰竭，屬急重癥?！　　　浬⑿匝軆?nèi)凝血(DIC)是指在原發(fā)病基礎(chǔ)上微血管內(nèi)廣泛的血栓形成，同時(shí)消耗了大量的凝血因子和血小板并伴以繼發(fā)性纖溶為特征的一種獲得性血栓-出血綜合征。因此，DIC本身并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是很多疾病發(fā)病過程中的一個(gè)中間環(huán)節(jié)。按DIC的病理變化過程可分為三個(gè)時(shí)期，高凝血期、消耗性低凝血期和纖溶亢進(jìn)期?！　∫?、病因和機(jī)制　　(一)病因：引起DIC的病因有很多，主要見于以下幾個(gè)方面：　　1．感染性疾?。杭s占DIC誘發(fā)因素的30%。細(xì)菌、病毒、立克次體、原蟲、螺旋體、真菌等都可作為感染源誘發(fā)DIC?！　?．產(chǎn)科意外：約占DIC誘發(fā)因素的8%-20%。羊水栓塞是最常見的誘發(fā)DIC的產(chǎn)科意外。其次可見于胎盤早剝、死胎、子癇等。　　3．外科手術(shù)：約占DIC誘發(fā)因素的12-15%。胃、胰腺、子宮、心臟、大面積燒傷、骨折等都可引起DIC?！　?．惡性腫瘤與白血病：占DIC患者約20-28%。多發(fā)生于癌癥晚期，以慢性DIC為主。白血病患者中急性早幼粒細(xì)胞白血病最易發(fā)生DIC，發(fā)生率可達(dá)30%以上?！　?．其他：約占DIC的15-21%?！　?二) 發(fā)病機(jī)制　　1．啟動(dòng)機(jī)制： 　?、?啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑：嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)，細(xì)菌所釋放的內(nèi)毒素通過直接或間接途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞，致內(nèi)皮下膠原暴露，因子XII與之接觸并被激活，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。在急性胰腺炎患者中，因大量胰蛋白酶釋放入血，可直接激活因子XI，還可將凝血酶原激活為凝血酶，從而使微血栓形成?！　、?啟動(dòng)外源性凝血途徑：產(chǎn)科和外科手術(shù)或大面積創(chuàng)傷時(shí)，大量組織因子釋放入血，從而激活外源性凝血途徑。羊水中具有類凝血活酶物質(zhì)，可直接激活因子X，促進(jìn)凝血，在微血管內(nèi)形成大量微血栓，引發(fā)DIC。惡性腫瘤或白血病細(xì)胞死亡，可釋放大量凝血活酶樣促凝物質(zhì)，也可釋放組織因子激活外源性凝血途徑，誘發(fā)DIC。　　2．血小板被激活并發(fā)生聚集　　3．血細(xì)胞被破壞，釋放促凝物質(zhì)　　4．補(bǔ)體系統(tǒng)被激活　　二、診斷與鑒別診斷　　DIC是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程，當(dāng)臨床出現(xiàn)血栓所致的多臟器障礙(multiple organ failure MOF)，出血癥狀明顯，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)血小板減少、PT時(shí)間延長、Fbg減少、FDP升高、3P試驗(yàn)陽性時(shí)，DIC已經(jīng)發(fā)展到了中晚期，這時(shí)往往失去了治療的最佳時(shí)機(jī)，使治療變得困難而復(fù)雜，治愈率也明顯地降低。因此，當(dāng)有可能導(dǎo)致DIC的基礎(chǔ)疾病存在時(shí)，早期考慮到、早期診斷、早期預(yù)防是DIC治療的至關(guān)重要的環(huán)節(jié)?！　?999年第七屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)研討會(huì)提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：　　(一)臨床診斷　　存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等?！　×碛邢铝卸?xiàng)以上臨床表現(xiàn)：　　1.嚴(yán)重或多發(fā)性出血；　　2.不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克；　　3.廣泛性皮膚、粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，或不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭；　　4.抗凝治療有效?！　?二)實(shí)驗(yàn)診斷　　1．一般病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)有下列三項(xiàng)以上異常 　　(1) PLT進(jìn)行性下降<100×109/L(肝病、白血病<50×109/L)，或有兩項(xiàng)以上血小板活化分子標(biāo)志物血漿水平升高：①β-TG；②PF4；③血栓烷B2(TXB2)；④P-選擇素。　　(2) 血漿Fg含量<1.5g/L(肝病<1.0g/L，白血病<1.8g/L)或 >4.0g/L，或呈進(jìn)行性下降。 　　(3) 3P試驗(yàn)陽性，或血漿FDP >20mg/L(肝病>60mg/L)或血漿D-D 水平較正常增高4倍以上(陽性)?！　?4) PT延長或縮短3秒以上(肝病>5秒)，APTT延長或縮短10秒以上?！　?5) AT-III：A<60%(不適用于肝病)或蛋白C(PC)活性降低。　　(6) 血漿纖溶酶原抗原(PLG：Ag)<200mg/L?！　?7) 因子Ⅷ:C活性<50%(肝病必備)。　　(8) 血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平>80pg/ml或凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)較正常增高2倍以上。 　　2．疑難病例的實(shí)驗(yàn)診斷：應(yīng)有以下二項(xiàng)以上異常：　　(1)F1+2、TAT和FPA水平增高；　　(2)SFMC水平增高；　　(3)PAP水平升高；　　(4)TF水平增高(陽性)或組織因子途徑抑制物(TFPI)水平下降?！　?．特殊病例的實(shí)驗(yàn)診斷 　　(1) 白血病DIC實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：　?、貾LT<50×109/L或進(jìn)行性下降，或有下列二項(xiàng)以上血漿小板活化產(chǎn)物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素；　?、贔g<1.8g/L或進(jìn)行性下降；　　③3P試驗(yàn)陽性或血漿FDP>20mg/L或D-D水平升高(陽性)；　?、躊T延長3s以上或進(jìn)行性延長，或APTT延長10s以上；　　⑤AT-Ⅲ：A<60%或PC活性降低；　　　?、扪獫{PLG：Ag<200mg/L；　?、哐獫{凝血因子激活分子標(biāo)志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC?！　?2) 肝病DIC實(shí)驗(yàn)診斷：　　①PLT<50×109/L或進(jìn)行性下降，或有下列二項(xiàng)以上血漿血小板活化產(chǎn)物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素；　?、贔g<1.0g/L或進(jìn)行性下降；　?、垩獫{因子Ⅷ：C活性<50%(必備)；　?、躊T延長5s以上，或APTT延長10s以上；　?、?P試驗(yàn)陽性或血漿FDP>60mg/L或D-D水平升高(陽性)；　?、扪獫{凝血因子激活分子標(biāo)志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC?！　?3) 慢性DIC的實(shí)驗(yàn)診斷：　　①臨床存在易致慢性DIC的基礎(chǔ)疾病，如惡性腫瘤、免疫性疾病、慢性腎病及肺部疾病等；　?、谟邢铝幸豁?xiàng)以上異常：　　a.反復(fù)出現(xiàn)的輕度微血管栓塞癥狀及體征如皮膚、粘膜的灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；　　b. 反復(fù)出現(xiàn)的輕度出血傾向；　　c. 原因不明的一過性肺、腎、腦等臟器功能障礙；　　d. 病程超過14日?！　、蹖?shí)驗(yàn)檢查符合下列條件：　　a. 血小板粘附或聚集功能或有二項(xiàng)以上血漿血小板活化產(chǎn)物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素；　　b. 血漿二項(xiàng)以上凝血因子激活分子標(biāo)志物水平增高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；　　c. 3P試驗(yàn)陽性或血漿FDP>60mg/L或D-二聚體水平較正常升高(陽性)4倍以上；　　d. 血小板、纖維蛋白原半壽期縮短或轉(zhuǎn)換速度加快；e. 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷分子標(biāo)志物水平增高：ET-1和TM?！　?．DIC前期(Pre-DIC)的實(shí)驗(yàn)診斷　　Pre-DIC是指臨床上已有DIC病因的存在，同時(shí)有凝血和纖溶功能的異常，但尚未達(dá)到DIC的確診標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)Pre-DIC的療效明顯好于DIC的療效，所以，對(duì)Pre-DIC的診斷和治療顯得尤為重要。　　國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)：　　(1)存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病。　　(2)有下列一項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：　?、倨つw、粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成；　?、谠l(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等；　?、鄄幻髟虻姆巍⒛I、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；　?、芸鼓委熡行А！　?3)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)有下列三項(xiàng)以上異常：　?、僬２僮鳁l件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PT縮短3s以上，APTT縮短5s以上；　　②血漿血小板活化產(chǎn)物含量增加：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素；　?、勰せ罘肿訕?biāo)志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC；　?、芸鼓钚越档停篈T-Ⅲ：A降低、PC活性降低；　?、菅軆?nèi)皮細(xì)胞受損分子標(biāo)志物增高：ET-1和TM?！　∪毡镜脑\斷標(biāo)準(zhǔn)：日本DIC研究委員會(huì)建議用表1所列實(shí)驗(yàn)作Pre-DIC診斷。
表1 Pre-DIC診斷標(biāo)準(zhǔn) 　(三)鑒別診斷　　1．原發(fā)性纖維蛋白溶解綜合征：一般無凝血功能亢進(jìn)，因此除纖維蛋白原以外的凝血因子和血小板數(shù)量應(yīng)正常，無進(jìn)行性下降趨勢(shì)。無纖維蛋白單體形成，D-D二聚體陰性?！　?．血栓性血小板減少性紫癜(TTP)：主要表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血，血小板減少性出血，多有精神異常、腎臟損害表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查，破碎紅細(xì)胞>2%，PT正常，AT-III正常，3P試驗(yàn)陰性。　　3．原發(fā)性抗磷脂綜合征(APS)：臨床表現(xiàn)可有血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)，神經(jīng)癥狀，肺高壓癥狀。皮膚可發(fā)生壞死和潰瘍形成。實(shí)驗(yàn)室檢查：抗磷脂抗體(APA)陽性；抗心磷脂抗體(ACA)陽性；狼瘡抗凝物質(zhì)(LA)陽性；Coombs’陽性；血小板數(shù)減少，凝血時(shí)間延長?！　∪?、治療　　1．積極治療原發(fā)病　　病因治療是DIC治療的首要原則，只有去除誘發(fā)因素，才有可能治愈DIC。因此在DIC的發(fā)病因素中，產(chǎn)科意外誘發(fā)的DIC在子宮清空后是治愈率最高的?！　?．改善微循環(huán)(早期)　　DIC在處于高凝血期時(shí)，應(yīng)積極改善微循環(huán)，解除血管痙攣，可在早期預(yù)防DIC的發(fā)生。右旋糖酐可降低紅細(xì)胞和血小板的粘附性，減少血小板聚集，有利于受損內(nèi)皮的修復(fù)。右旋糖酐還有抗凝血酶作用。用右旋糖酐500ml+丹參輸注，可有效降低血粘度，促進(jìn)血液循環(huán)，改善組織血供，從而達(dá)到治療DIC的目的。　　3．抗凝治療　　抗凝治療對(duì)急性DIC高凝期和消耗性低凝期有效，創(chuàng)傷或手術(shù)導(dǎo)致DIC時(shí)慎用。　　肝素可抑制凝血活酶和凝血酶的形成，是DIC時(shí)常用的一種抗凝劑。過去認(rèn)為只有用大劑量肝素才能起效。目前認(rèn)為肝素治療應(yīng)個(gè)體化。首次劑量可予3000-6000u滴注，觀察滲血狀況，一般用6000-12000u/d，出血改善、血壓穩(wěn)定、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)，肝素減至3000～6000u ，連用2～3天。肝素治療過程中，若凝血時(shí)間超過30分鐘，一般情況惡化，出血加重，則提示肝素過量，應(yīng)立即停用肝素，用魚精蛋白中和過量肝素。　　4．補(bǔ)充凝血因子　　DIC中凝血因子和血小板被大量消耗，是DIC出血的主要因素。因此積極補(bǔ)充凝血因子和血小板是DIC治療的一項(xiàng)重要措施?？赏ㄟ^輸注新鮮血漿，凝血酶原復(fù)合物，單采血小板、纖維蛋白原等血制品來解決。也可輸注重組凝血因子VIII、因子VII(rFVIIa)等非血制品來源的凝血因子，減少血液傳播性疾病的感染率。Sallah等報(bào)道了18例癌癥因出血繼發(fā)DIC的患者，用血漿治療無效。用90ug/kg rFVIIa輸注，15例患者有反應(yīng)，出血停止，實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)改善。　　5．抗纖溶治療　　抗纖溶藥物只用于纖溶亢進(jìn)期，必須在肝素治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用，否則有可能造成腎功能衰竭，DIC惡化，出血不止。主要有氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、氨基己酸和抑肽酶。前三者只能抑制纖溶酶的生成，對(duì)纖溶酶的活性無影響，而抑肽酶則對(duì)纖溶酶的活性也有抑制作用?！? 思考  　  DIC的病理變化過程可分為哪三個(gè)時(shí)期？  　  DIC疑難病例實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)？ 　  DIC的治療原則？