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基因組醫(yī)學與個體化醫(yī)療
2003年，全世界的生物醫(yī)學領域的科學家們都投身于一場舉世矚目的盛大慶典中，這就是DNA雙螺旋結構發(fā)現(xiàn)50周年。同年，與“曼哈頓計劃”、“阿波羅計劃”齊名的“人類基因組計劃”也宣告順利完成?？茖W家們第一次得以在基因組水平上對人類自身——特別是疾病的發(fā)生——開始深入的研究。“基因組醫(yī)學”從此誕生，這預示著一場將人類基因組和臨床醫(yī)學實踐相結合的革命。世界衛(wèi)生組織預測，在20年之內，基因組醫(yī)學將在發(fā)達國家得到很大的發(fā)展。而科學家預計，到2050年，一個較全面、完整的以基因組醫(yī)學為基礎的醫(yī)療實踐和衛(wèi)生保健體系將有可能在發(fā)達國家成為標準和規(guī)范應用。 從1865年孟德爾第一次提出遺傳法則，到20世紀初孟德爾遺傳法則被重新認識；從DNA為遺傳物質基礎的研究確立，到DNA結構確定、遺傳代碼闡明；從DNA重組技術的發(fā)展，到自動化程度日益提高的DNA測序技術的建立；……一切都為20世紀九十年代人類基因組計劃（HGP）的啟動奠定了基礎。在完成了人類基因組計劃、積累了大量數(shù)據(jù)之后，科學家們面臨的挑戰(zhàn)是利用人類基因組計劃的巨大潛力去改善人類的健康狀況并使人類更好地生存，探索出一條造福人類健康的嶄新途徑。 人類遺傳學的一大進步是把性狀和單個基因聯(lián)系起來。眾所周知，基因以及基因產(chǎn)物并非是單獨起作用的，而是參與在復雜的、相互聯(lián)系的通路、網(wǎng)絡和分子系統(tǒng)中。大部分表型，例如普通疾病和對藥物的不同反應，都是由更復雜的原因所致，包括多種遺傳因素（基因及其產(chǎn)物）以及非遺傳因素（環(huán)境因素）的交互作用。HGP以及基因組學其他最近及預期的研究成果，有助于我們了解遺傳因素在人類健康和疾病中的角色，精確確定非遺傳因素，并迅速將新發(fā)現(xiàn)用于疾病的預防、診斷和治療。例如，鑒定基因及其路徑在健康和疾病中的角色，測定它們與環(huán)境因素之間的關系；發(fā)展、評價以及應用以基因組為基礎的診斷方法來預測對疾病的易感性，預測藥物反應，疾病的早期診斷，疾病在分子水平上的精確分類；開發(fā)和應用促進基因組信息轉化成治療進步的方法等等。 因此，基因組醫(yī)學的進展將推動人們發(fā)展相應的基因組研究方法，對人類基因組可遺傳變異進行更為深入細致的全面描述和分析。眾多因素致使破譯基因在人類健康和疾病中的作用變得十分艱難，比如從生物角度確定基因型，定性、定量地鑒別環(huán)境因素的影響，產(chǎn)生足夠的、有用的基因型信息的技術障礙，還有對人進行研究的困難性。但是這個問題是可以通過橫向的基因組技術的大力發(fā)展來解決。目前，科學家們建立起一套人類基因常見差異的細目，包括單核苷酸多態(tài)性（SNPs），小的缺失和插入，以及其他結構上的不同；并致力于尋找不同表型與DNA序列的變異之間的關聯(lián)。2002年，一個公共協(xié)作項目——國際HapMap計劃啟動，它的目的是建立人類基因組的不均衡聯(lián)接模式和單體型，用來鑒定攜帶大量這些模式的遺傳變異信息的SNPs，從而使更廣泛的遺傳關聯(lián)性的研究成為可能；它可以用于各種人口、各種相關疾病的全基因組水平上的遺傳性研究，同時還可用于提高測序和基因型技術使這種研究成為可能。因此，HapMap和SNPs將會揭示基因差異與疾病的關系，架起聯(lián)結人類健康與疾病差異的橋梁，也將極大程度推動對一般疾病的遺傳機制和藥物基因組學的研究。 基因檢測與個體化用藥
“逢藥三分毒”這句老話暗示任何一種藥物都會有或多或少的副作用。雖然患者們都希望治療時能“藥到病除”，但實際上藥物副作用對一些患者造成的傷害，有時候遠遠大于藥物本身的治療作用。不同患者對于同一藥物的不同反應是臨床治療所關注的一個重要問題。據(jù)粗略估計，對于一種特定的藥物而言，只有三分之一的醫(yī)生處方真正是“對癥下藥”、“妙手回春”，使得患者從中受益；剩下的三分之二，要么是藥物無效，要么是藥物給患者帶來了難以忍受的毒副作用。 據(jù)統(tǒng)計資料顯示，美國每年約有10萬人死于藥物不良反應，約220萬人雖然性命沒有受到威脅，卻也承受著藥物不良反應帶來的毒副作用。全世界每年死亡的人中有1/3死于用藥不當；而我國每年有近20萬人死于藥品不良反應、250萬人次因用藥不當而住院；因用藥失誤而急救的人占急救總數(shù)的10%。藥物不良反應成為除了癌癥、腦溢血和心臟病外的第四大死因。出現(xiàn)藥物副作用的風險使得醫(yī)生在對病人進行“行之有效”的治療方法時慎而又慎。 造成藥物副作用的機理有許多，其中一種原因是由于藥物本身（或其代謝物）在人體內的停留時間太長（代謝過慢），從而對人體造成毒害。 絕大部分的藥物反應個體差異是由遺傳因素造成的。人類基因組計劃的深入研究表明，人體內的若干個基因與三百種多種常見處方藥物（阿司匹林、安定、扶他林、芬必得、百憂解、咖啡因、各種抗生素……；牛黃、金銀花等各種中藥……）在人體內的代謝密切相關。 對于不同人的基因有不同版本，導致有些人的身體對特定藥物的代謝能力不同，從而直接影響藥物療效和毒副作用的強弱——若藥物在體內代謝較慢，代謝產(chǎn)物不易排出體外，容易積聚而引起藥物性肝炎，嚴重者則藥物中毒死亡；若藥物在體內代謝過快，使得療效降低或者常規(guī)劑量無效，延誤病情，而增加劑量則可能導致用藥過量引起的藥物性肝炎或藥物中毒。約10－25%（不同的基因比例不同）的中國人體內的藥物代謝基因為慢型，因而對特定藥物代謝可能特別慢，造成代謝產(chǎn)物堆積，產(chǎn)生藥物性肝炎或藥物中毒等不良反應。 在眾多的預測性基因檢測項目種，最引人注目且最具有實際應用意義的是“藥物基因型檢測”。這項檢測主要用于預測個人將對某種（些）特定的藥物產(chǎn)生怎樣的反應，藥物的有效性、敏感性和副作用情況如何。利用這些檢測方法，即能夠優(yōu)選出最佳的治療方法，裁剪出個體化的給藥方案，實現(xiàn)“個體化用藥”。不僅如此，它們還有助于減少臨床用藥不當?shù)那闆r，提高療效，降低醫(yī)療費用。吃什么藥管用、吃多少藥合適等問題將不再是問題。根據(jù)每個人的基因情況，醫(yī)生可以預測各種藥物的效應，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥。 美國精神病學和心理學教授戴維•姆拉澤克博士說：“十年之內，藥物基因檢測將成為新生兒接受的一個常規(guī)程序。人們將像知道自己的血型一樣，很容易知道自己哪些藥物應該謹慎使用。一個簡單化了的個體化醫(yī)學的理想是，在不遠的將來，病人就醫(yī)時隨身帶上一張智能卡，上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規(guī)資料外，還存儲著與藥物代謝以及與療效有關的各種基因型資料。” 預測醫(yī)學領域的基因檢測
藥物基因組學的基因檢測在個性化醫(yī)療方面可用于預測疾病的敏感性和藥物反應，對藥物的成功治療或其負作用做出預測，可以很快地轉化到臨床；疾病的早期診斷、檢驗以及分子分類，同樣為患者的個性化醫(yī)療帶來極大希望。同樣，發(fā)現(xiàn)影響患病風險的基因差異可以潛在地應用于個體化的預防醫(yī)學，包括飲食、運動、生活方式和藥物影響，從而使人最大程度地保持健康，這就是預測醫(yī)學的應用范疇了。 由于許多疾病是與體內某些基因的特殊類型有密切的關系，那么通過檢測人們體內這些跟疾病相關的基因類型（可稱之為疾病風險基因或者易感基因），就可以評估其未來健康趨勢。目前已經(jīng)證明有五千多種疾病分別與單個基因的遺傳有確切關系；還有許多像癌癥或者老年癡呆、糖尿病、高血壓等中老年人的常見病，分別與多個基因的遺傳相關。例如高血壓，國內調查發(fā)現(xiàn)，父母一方有高血壓，其子女高血壓患病率為28.3%；父母雙方均有高血壓，其子女的患病率為46%；父母雙方均無高血壓，其子女的患病率僅為3.1%。因此，高血壓患者的子女就可以盡早通過調整生活環(huán)境、生活習慣，針對性地避免高血壓病的誘發(fā)因素，重點預防并最終避免高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生。 打個形象的比方，疾病就像是人生道路上的陷阱，人們有必要了解這些的“陷阱”的位置以及如何繞行；而基因檢測就好比在這些“陷阱”旁插上危險標記，讓人們可以清楚地知道危險所在的位置，迅速調整路線，繞開這些“地雷”，有效地避免疾病。 因此，預測醫(yī)學領域的基因檢測將成為“基因組醫(yī)學”成果開發(fā)和應用的開路先鋒。目前，預測性基因檢測主要針對嚴重危害人類健康的四大“殺手”——出生缺陷和遺傳病、腫瘤和癌癥、心臟和心腦血管疾病和藥物不良反應。在這些重大疾病發(fā)生發(fā)展的早期運用基因檢測進行分子遺傳病理分析，是基因組醫(yī)學進入以預測、預防為主的個體化醫(yī)療時代的重要基礎。 傳統(tǒng)醫(yī)學的關注點在疾病本身，只要是臨床癥狀吻合，就確診為某種疾病，如何用藥和如何處置有一整套對應的方案。在基因組醫(yī)學時代，疾病被認為是體內基因和外界環(huán)境（包括生活環(huán)境、生活習慣、生活方式等）互相“不匹配”的結果；疾病的發(fā)生原因因人而異，治療方案也不能千篇一律?；蚪M醫(yī)學倡導“個體化醫(yī)療”，要根據(jù)每個人的遺傳狀況（基因的類型）來判定發(fā)病原因和制定用藥方案。預測醫(yī)學的基因檢測技術最激動人心之處在于基因與醫(yī)療的交叉，這是“個體化醫(yī)療”的直接應用。當然，預測性基因檢測并非“救命稻草”，主要是為消費者的健康上一道保險。它好比坐車時系安全帶，艷陽高照時涂防曬霜一樣，是一個積極的健康保健措施。 基因檢測與健康管理
“健康管理”與私人醫(yī)生服務在美國等發(fā)達國家已經(jīng)是非常成熟的行業(yè)。健康管理公司主要通過為客戶提供體檢、健康評估、健康方案、跟蹤隨訪等方式，減少客戶的患病風險，提高客戶的健康素質和生活質量，同時也降低了社會整體醫(yī)療費用的支出額度。不論是國內還是國外，健康管理服務的核心和靈魂都是“個性化”。美國的私人醫(yī)生服務就是“個性化醫(yī)療”的直接體現(xiàn)。誰都不愿意拿到一份千篇一律的所謂“健康指南”，誰都希望自己能夠受到與眾不同的關注與重視，誰都愿意接受一份為自己“量身訂做”的健康食譜或保健方案。問題關鍵在于，健康管理顧問怎么能夠了解某個人的患病風險特點？怎么才能知道到底哪些保健方案和措施是對某個客戶確實行之有效？如何有的放矢地給不同的客戶直接而有效的健康輔導？預測醫(yī)學及預測性基因檢測將為健康管理師們提供一份個性化保健方案！ 預測醫(yī)學的出現(xiàn)與生物醫(yī)學的發(fā)展密不可分，同時也是建立在臨床醫(yī)學、流行病學和循證醫(yī)學基礎上的一門新興學科。哈佛大學公共衛(wèi)生學院提出要“從遺傳、生活習慣、飲食、生活環(huán)境、職業(yè)行為等方面出發(fā)，對身體狀況進行跟蹤預測、對疾病早期預警，并進行全方位的健康干預”的健康管理的新思路和理念。在影響人們身體健康的眾多因素中，“遺傳”被擺在了第一位。研究遺傳風險信息如何應用于臨床實踐，這些信息如何影響健康戰(zhàn)略和行為，以及這些信息如何影響健康結果及成本，一直被認為是基因組醫(yī)學和預測醫(yī)學的一個重要目標。例如，遺傳風險信息可以通過以下幾個步驟改善健康：1．個體獲取基于基因組的有關其個人健康風險狀況的信息；2．此人根據(jù)遺傳風險信息制定個體化的預防或治療方案；3．此人實施上述方案；4．這些將改善此人的健康狀況；5．同時保健成本得以降低。 應該看到，預測醫(yī)學的發(fā)展引導著21世紀的健康觀念，越來越多的健康個體不再等到患病才到醫(yī)院求治，而是積極防病、保持健康狀態(tài)；據(jù)統(tǒng)計，醫(yī)療消費中健康人群的消費比重逐步提高，在疾病預防方面的投入產(chǎn)出比高達l∶20。預測醫(yī)學將通過各種有效的生物醫(yī)學技術對個人的健康狀況進行檢測與分析，評估身體的生理特征及可能的發(fā)展趨向，從而有針對性地提出預防及醫(yī)學干預措施。例如，利用基因檢測技術可以探測哪個基因異常、預測何時發(fā)病，健康管理顧問們得以為客戶打造具有針對性的個性化保健方案。這是個性化醫(yī)療與預測醫(yī)學的成功結合，也將改變目前疾病預防措施“千人一面”、盲目投入導致巨大的支出浪費的局面。 同時，在健康管理領域可以實現(xiàn)另一個重要研究，即遺傳因素在維護良好健康中所起的作用?；驒z測可以鑒定出那些在維護健康方面十分重要的遺傳變異，尤其是那些在抵抗已知外部環(huán)境危險因素時產(chǎn)生的變異。一種有效的研究資源就是“健康種群”，一大群有著非凡健康的個體組成的流行病學上有意義的人群；可將他們與患病的人群進行比較，還可以集中研究他們的某些等位基因，這些等位基因使他們避免患上糖尿病、癌癥、心臟病和阿爾采默氏癥。另一種有希望的研究方法是對具有某種特定疾病高發(fā)病率的風險但卻并不染上該疾病的人進行嚴格的遺傳變異檢測，如肥胖但卻沒有心臟病的吸煙者，或者是具有HNPCC突變但卻沒有結腸癌的人。 多元化的基因檢測是21世紀基因組醫(yī)學最重要工具之一，正在經(jīng)歷一場醫(yī)學診斷的復興和新生，并將在不斷發(fā)展的個體化醫(yī)療中發(fā)揮舉足輕重的作用。生物醫(yī)學界專家推測，基因檢測及其相關產(chǎn)業(yè)將會形成100億元的市場，成為健康產(chǎn)業(yè)的一個重要分支，并帶動健康產(chǎn)業(yè)進入一個新的階段?？萍疾拷衲暾脚鷾柿㈨?，設立《中國人口健康基因檢測科學社會工程》項目，在全國范圍開展基因檢測工作。因為大力改善群眾健康狀況，是“以人為本”的重要體現(xiàn)，也是構建社會主義和諧社會的重要內容之一；而促進新的科學技術轉化為人們的切實利益，也是“三個代表”重要思想的切實體現(xiàn)。 《黃帝內經(jīng)》中有一段專門論述醫(yī)學境界的文字：“圣人不治已病治未病”、“上醫(yī)治未病，中醫(yī)治欲病，下醫(yī)治已病”。這段話明確指出，醫(yī)學的最高境界就是在疾病沒發(fā)生之前采取預防保健措施，這是“圣人”和“上醫(yī)”所為。人們有理由相信，基因組醫(yī)學將會引導現(xiàn)代醫(yī)學不斷進入上醫(yī)的境界。 基因檢測的國內外進展
1994年美國率先在一些人群中開展腸癌基因篩檢，1995年英國也開始實施一套全面的基因篩檢制度。世界衛(wèi)生組織估算2002年歐盟有超過70萬人進行了基因檢測實驗。 在美國華盛頓大學開展的、由美國國家健康研究所出資的“基因檢測”服務機構宣布：根據(jù)DNA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類1100多種疾病，比5年前增加了一倍。 2004年11月，世界衛(wèi)生組織（WHO）在日內瓦舉行的“衛(wèi)生組織生物標準常設專家委員會”第55屆會議上首次推出基因檢測國際標準。這是基因檢測史上的一個重要里程碑。 根據(jù)2004年美國疾病預防和控制中心曾發(fā)布的一份調查顯示，2002年9月到2003年2月，亞特蘭大和丹佛兩個城市參加乳腺癌基因檢測的消費者達到一萬人，檢測收入達300萬美元……2004年美國已經(jīng)有500多萬人次接受基因檢測，創(chuàng)造了30億美元的產(chǎn)值。歐洲及其他發(fā)達國家和地區(qū)的基因檢測工作也在迅速升溫。 2005年2月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了一項簡單的基因檢測，以預測個體如何代謝許多最常見的處方藥。 英國Sciona公司已于2004年12月率先將人類基因檢測服務作為商品擺在了倫敦“BodyShop”化妝品連鎖店的柜臺上，這一名為“你與你的基因”的服務項目一經(jīng)推出，旋即在歐洲引發(fā)了廣泛的關注。 歐美國家的健康管理公司與基因檢測公司一直以來都是攜手并進的合作伙伴?；驒z測公司為健康管理公司的客戶們從基因水平分析疾病風險；健康管理顧問為基因檢測的客戶定制健康食譜和保健方案等后續(xù)服務。 |
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