2.重新審視附子毒性分級

  由于各個歷史時期對有毒、無毒概念的理解不同，以及各醫(yī)家自身經(jīng)驗的差別，歷代本草對中藥有毒無毒的的記載及毒性分級較為籠統(tǒng)和混亂，迄今尚無統(tǒng)一標準?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》首先提出中藥有毒、無毒的概念，并將其作為三品分類標準，奠定了中藥毒性理論的基礎。至梁·陶弘景《本草經(jīng)集注》有大毒、有毒、小毒的三級定量分級；直至唐·陳藏器《本草拾遺》和明.李時珍《本草綱目》有大毒、有毒、小毒和微毒的四級定量分級；現(xiàn)代^[2]多依據(jù)藥物毒性劇烈的程度及治療量與中毒量接近的程度將有毒中草藥分為極毒、大毒、有毒、小毒四級。就現(xiàn)有認識和研究水平而論，要將所有毒性中藥進行毒力強弱的具體分級尚有一定難度。對附子毒性的分級，古今歷代本草皆認為其“有大毒”或“有毒”。筆者根據(jù)《毒藥本草》對中藥毒性分級的標準^[3]為參考，嘗試重新客觀審視黑順片及白附片毒性分級。結(jié)果表明，黑順片、白附片水煎液在灌胃給予模型動物最大耐受量的狀態(tài)下，毒性反應仍較為輕微甚至無明顯毒性反應，可以考慮將其毒性定位于“低毒”或“無毒”級別；而生附子在極低劑量范圍內(nèi)對多種病證動物模型均產(chǎn)生嚴重毒性反應并迅速死亡，尚值得進一步深入研究。由此可見，目前對于附子的毒性判定標準尚有待進一步細化和完善，須結(jié)合“具體問題具體分析”的指導原則，參考煎煮時間、炮制方法、體質(zhì)狀態(tài)等因素，充分考慮其生品與炮制品的毒性特點，重新科學、客觀、系統(tǒng)地綜合評判其毒性分級。同時也反映出以往對有毒中藥性能和毒性的傳統(tǒng)認識并不都是正確的，應該不斷跟蹤和吸納現(xiàn)代對有毒中藥亞急性和慢性毒性的認識、劑量與毒性相關(guān)性的確認等最新研究成果，不斷發(fā)展、提高和完善對中藥毒性的認識，為中醫(yī)臨床運用提供更為豐富、全面的毒性信息。

3.把握附子的“減毒存效”與“增效減毒”

  因附子的化學成分含有多種有效成分和有毒成分，有些既是其有效成分又是有毒成分，而表現(xiàn)出既有藥理作用又有毒性反應的雙重性。如何盡量保存和充分利用附子有效成分以增強其藥理作用，以及如何盡量去除和避免附子毒性成分發(fā)生毒性反應，亦即怎樣把握附子的“減毒存效”與“增效減毒”的問題，成為當前需要重點研究的內(nèi)容之一。筆者研究結(jié)果表明附子不經(jīng)炮制、煎煮時間愈短、給藥量愈大，則毒性愈大、藥理活性愈強的規(guī)律，可見把握附子“毒”與“效”的辯證關(guān)系，加強對附子“減毒存效”與“增效減毒”的研究尤為重要。

  其一，附子“減毒存效”的研究。長期以來，人們對于研究附子炮制“減毒”給予了充分重視，而忽略了“減毒”同時需“存效”的研究。唯恐附子中毒而一味強調(diào)解毒，以至于制之太過，藥性全失，正如張景岳所云：“制之太過則但用附子之名耳，效與不效無以驗也…令人只知附子之可畏，而不知太熟之無用也。”目前主要是通過煎煮、炮制等手段對附子“減毒存效”進行研究。而附子經(jīng)較長時間煎煮后，其有毒成份被高溫破壞，而有效成份往往也隨之部分流失?？梢?，在研究如何通過炮制減毒、控制附子毒性成分的同時，對如何充分利用其有毒成分、保存其較高的療效也應進行深入探索。朱禎祿等^[4]對不同水解時間的4種附子液進行比較研究表明，隨附子液水解時間的延長有毒成分含量降低，毒性隨之減?。桓阶右旱逆?zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用也隨水解時間延長而作用強度逐漸減弱，甚至近乎消失，而有效成分總烏頭堿含量不變。如有學者^[5]進行了附子毒效關(guān)系的實驗研究，比較附子與去毒附子的鎮(zhèn)痛和常壓耐缺氧作用，結(jié)果表明附子所含雙酯型二萜生物堿，既是毒性性成也應是有效成分，提示附子的炮制不但要考慮減毒，更應重視存效。

  其二，附子“增效減毒”的研究。中醫(yī)臨床主要是通過配伍來達到對有毒中藥增效減毒和擴大治療范圍的目的。如張景岳在《本草正》指出：“附子之性急，得甘草而后緩；附子之性毒，得甘草而后解；附子之性走，得甘草而后益心脾；附子之性散，得甘草而調(diào)營衛(wèi)。”目前研究附子配伍用藥探索其“增效減毒”的規(guī)律較多，如孫敬昌等^[6]研究結(jié)果表明，通過合理配伍，不僅可以降低附子的毒性和副作用，還可增強附子療效，擴大其應用范圍?？梢?，附子配伍后其原有藥效作用明顯增強，亦存在協(xié)同作用，體現(xiàn)了“相須、相使”的配伍關(guān)系。裴妙榮^[7]用薄層掃描法觀察到附子配伍甘草后其所含的3種有毒烏頭堿含量隨甘草量增加相應減少，并認為其配伍減毒的機制可能在于配伍使藥物間起反應，使有毒成分降解。另外，還有研究表明，附子通過配伍除增強原有療效，還可產(chǎn)生原來單味藥物所不具有的新的療效，如韓新民等^[8]研究表明附子和甘草合用其強心升壓作用優(yōu)于單味藥，并發(fā)現(xiàn)配伍后產(chǎn)生了單味藥物所沒有的藥效。

4.重視附子“瞑眩反應”

  古今中醫(yī)臨床實踐表明，某些方藥應用的最佳有效量已超過最低中毒量，但尚未達到致死量，服藥后若不出現(xiàn)輕度的中毒反應則療效不佳，亦即《尚書·說命》所謂“若藥弗瞑眩，厥疾弗廖”。其意指病人服藥后，若不產(chǎn)生昏眩糊涂等反應，則藥物對頑證痼疾就很難奏效。臨證實踐表明某些患者在服藥后病愈前，確有或多或少的瞑眩反應，且證候表現(xiàn)各異，發(fā)作程度不一，發(fā)作時間長短亦不盡相同，并易被疑為藥物毒副作用而慌恐失措。筆者研究表明^[1]，黑順片、白附片水煎液在特定的超大劑量范圍內(nèi)給藥后多種病證模型小鼠即出現(xiàn)瞇眼、嗜睡，痛覺、觸覺等刺激反應性降低，活動減少甚至后肢麻痹等類似臨床“瞑眩反應”的癥狀，并且癥狀的出現(xiàn)與消退呈現(xiàn)出一定的時相性。這一現(xiàn)象在古今臨床實踐中均得到多方印證。如《金匱要略》載有服白術(shù)附子湯后，“一服覺身痹，半日許再服，三服都盡，其人如冒狀”。也有醫(yī)家認為瞑眩反應非附子、烏頭類制劑的獨特表現(xiàn)，其他如麻黃湯、小柴胡湯、半夏瀉心湯等方藥亦可出現(xiàn)“如冒狀”、“如醉狀”、“發(fā)煩”、“目瞑”、“蒸蒸而振”等藥后表現(xiàn)。從預后機轉(zhuǎn)來看，并非指病態(tài)，而是藥中病所，病趨向愈的瞑眩反應^[9]。至于瞑眩反應產(chǎn)生之機制較為復雜，可能與有毒中藥治療劑量與中毒劑量接近或交叉重疊有關(guān)。日本湯本求真氏則指出瞑眩反應發(fā)生的原因是在邪正相持過程中，正氣突然“藉有力藥劑之援助，奮然蹶起，而欲驅(qū)逐病毒作用之反照也”。 可見，瞑眩是在辨證無誤、處方恰當?shù)那疤嵯?，患者服藥后不循常?guī)而出現(xiàn)的一類特殊反應，往往在治療過程中突然發(fā)生，且大多數(shù)在初始服藥之后，而反應過后病痛迅速減輕向愈，是藥中病所的佳兆。鑒于瞑眩反應發(fā)生早期尚無可靠的預知方法加以判斷，其發(fā)生原因也有待于運用現(xiàn)代科學方法來闡明。故臨證用藥安全有效，必須正確對待附子的瞑眩反應。應在辨證論治的基礎上結(jié)合“三因制宜”，提倡用藥“以知為度”，注意避免盲目追求瞑眩反應，或?qū)⒅卸痉磻`認為瞑眩反應，并應事先準備好中毒搶救措施，以杜絕嚴重事故發(fā)生。