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分子靶向藥物貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌_山東省腫瘤研究院匡建民大夫個(gè)人網(wǎng)站

 目標(biāo)3650 2010-09-20
分子靶向藥物貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌
發(fā)表時(shí)間:2010-04-20發(fā)表者:匡建民 (訪問(wèn)人次:179)

      在各種分子抗血管生成的靶向藥物中,血管生成抑制劑貝伐單抗(bevacizumab,Avastin)是第一個(gè)被證實(shí)具有生優(yōu)勢(shì)的靶向藥物。

      迄今為止的臨床研究顯示抗新生血管的靶向治療藥物與化療聯(lián)用取得不錯(cuò)的臨床療效。2007年美國(guó)ASCO會(huì)議中心對(duì)可能的機(jī)制作出以下解釋?zhuān)嚎寡苌伤幬锟纱龠M(jìn)腫瘤血管下?;?,改善腫瘤局部微環(huán)境。尤其是缺氧的改善;有利于藥物的傳送,從而減少化療的耐藥,也可能有利于放療,因此可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)。山東省腫瘤防治研究院腫瘤內(nèi)科匡建民

一、近年來(lái)貝伐單抗的4個(gè)重要臨床試驗(yàn)

    2006Sandler等發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中的研究顯示,貝伐單抗15mg/kg與單純紫杉醇/卡鉑化療比較,不僅能顯著提高客觀緩解率(27%vs10%,p0.0001 )及無(wú)進(jìn)展生存期(6.4個(gè)月vs4.5個(gè)月,p0.0001 ),同時(shí)也顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,中位生存期分別為12.5個(gè)月和10.2個(gè)月(p=0.007)。這是晚期非小細(xì)胞肺癌治療史上第一個(gè)使總生存期提高到一年以上的方案,因此被譽(yù)為具有里程碑意義的突破?;诖隧?xiàng)III期臨床研究結(jié)果,美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合應(yīng)用一線治療無(wú)出血史的晚期非鱗型NSCLC,成為第一個(gè)需要根據(jù)病理組織學(xué)類(lèi)型進(jìn)行選擇的治療方案。

     2007ASCO年會(huì)上由Manegold等報(bào)道、并于2009年發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上的AVAIL試驗(yàn),是一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的多中心III期隨面臨床研究,主要比較兩個(gè)不同劑量的貝伐單抗(7.5mg/kg15mg/kg)聯(lián)合吉西他濱/順鉑(GC)方案與單純GC化療在無(wú)進(jìn)展生存期上的差異。該試驗(yàn)的研究對(duì)象為1043例初治晚期無(wú)腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC。結(jié)果顯示,化療聯(lián)合不同劑量的貝伐單抗均能明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,低劑量組的PFS6.7個(gè)月,相對(duì)于安慰劑組的6.1個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%HR=0.75,P=0.003),高劑量組的PFS6.5個(gè)月,相對(duì)于安慰劑組的6.1個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)率降低了18%HR=0.82,P=0.83)治療有效率分別為34%、30%、20%。

    ATLAS是在E4599影響的臨床試驗(yàn)。ATLAS研究共納入743例晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者,以貝伐單抗加一線化療治療后隨機(jī)分組,分別以貝伐抗聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼進(jìn)行維持治療直至疾病進(jìn)展,主要終點(diǎn)為PFS。ATLAS研究的患者群體52%為男性,白種人占78%,腺癌的比例超過(guò)80%。結(jié)果證實(shí),貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼作維持治療可較單用貝伐單抗顯著延長(zhǎng)PFS4.7個(gè)月vs3.75個(gè)月,p=0.0012),疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低28%HR=0.72,P=0.0012)。亞組分析顯示,患者的年齡、種族、性別、吸煙史、體力狀態(tài)(PS)、病理類(lèi)型、放療史、腦轉(zhuǎn)移治療史和一線化療方案均不影響聯(lián)合厄洛替尼的獲益,其中亞裔和不吸煙者接受貝伐單抗+厄洛替尼維持治療后,進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降幅分別高達(dá)82%66%

    SAiL研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)方式單組研究。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者接受至多6個(gè)周期的貝伐人源化單抗+化療,隨后接受貝伐人源化單抗維持治療,直至疾病進(jìn)展。20087月完成入組,全球共有2172例患者入組了此項(xiàng)研究。截至20097月,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間起7.8個(gè)月,總生存14.6個(gè)月,沒(méi)有見(jiàn)到特殊非期待的副作用。在SAiLK ,中國(guó)大陸共有9個(gè)中心參加研究,共入組198例患者,有效率68.7%,疾病控制率96.4%,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間8.8個(gè)月,中位總生存期(OS)為18.5個(gè)月,沒(méi)有新的安全性問(wèn)題發(fā)生。

二、貝伐單抗系列研究的意義

    Folkman1997年正式提出腫瘤生長(zhǎng)需要新生血管的理論以來(lái),進(jìn)過(guò)近10年的不懈探索,抗血管生成達(dá)到理論終于在21的世紀(jì)的頭10年得到臨床實(shí)踐的驗(yàn)證??梢赃@樣說(shuō),這時(shí)抗惡性腫瘤治療從理論到實(shí)踐的一次重大突破。晚期惡性腫瘤從過(guò)去的細(xì)胞毒治療一統(tǒng)天下,到今天的抑制信號(hào)傳導(dǎo)通路和抑制血管生成,人們治療惡性腫瘤的視野大大拓寬,手段不斷增多,療效不斷提高。由此衍生的抗血管生成和傳統(tǒng)療法和其他新的方法的聯(lián)合使用、或維持使用、或交替使用或單獨(dú)使用,形成了今天百花齊放、萬(wàn)馬奔騰的局面。同時(shí)對(duì)其作用機(jī)制的不斷探索,正在形成一個(gè)新的熱門(mén)研究領(lǐng)域,近年來(lái)各種各樣的抗血管生成化合物的出現(xiàn),就是這中現(xiàn)象的最好注腳。

    貝伐單抗的系列研究,讓我們看到了循證醫(yī)學(xué)的魅力。高可信度證據(jù)的反復(fù)驗(yàn)證,奠定了這種治療模式的鑒定基礎(chǔ)。實(shí)際上這是傳統(tǒng)科技學(xué)原則即可重復(fù)性的最好說(shuō)明。一種治療模式的成立,需要重復(fù)和驗(yàn)證,這是我們臨床研究的基本原則之一。貝伐單抗系列研究在這方面給我們樹(shù)立了一個(gè)典范,這種全球性的驗(yàn)證,工作工作量之大、難度之高、協(xié)調(diào)之難,非親臨其境的人是難于想象的,但畢竟做到了。因此,結(jié)果的可靠性是不容置疑的。

     貝伐單抗的系列研究,首次在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療上,使中位生存時(shí)間突破了12個(gè)月。更為重要的,它改變了我們對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療思維。我們重新認(rèn)識(shí)到肺癌的組織類(lèi)型在治療決策上具有重要意義,而且,一些重要的臨床特征也需考慮到。過(guò)去那種只把肺癌分為小細(xì)胞和非小細(xì)胞的簡(jiǎn)單做法,在處理異質(zhì)性相當(dāng)明顯的肺癌上,顯然是不夠的。過(guò)去我們也相信這點(diǎn),但沒(méi)有可驗(yàn)證的工具,我們只好作空中樓閣的遐想。今天,我們證實(shí)了我們的理論推測(cè),我們手中又有武器,這種假說(shuō)就變得相當(dāng)有臨床意義了。在此之后的培美曲塞,又把這種假說(shuō)變得更為現(xiàn)實(shí)了。這是晚期非小細(xì)胞肺癌中位生存時(shí)間突破一年瓶頸的重要原因,這樣這樣說(shuō),根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)制定晚期非小細(xì)胞肺癌策略,是本10年肺癌臨床的重要進(jìn)展之一。

 三、抗血管生成策略的不足

     貝伐單位的成功,引發(fā)了對(duì)此領(lǐng)域研究的更大熱潮。從目前的研究來(lái)看,單抗隆抗體、小分子化合物、單靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)、作用于VEGF或作用于新生毛細(xì)血管內(nèi)皮,幾乎能想到的,都有相應(yīng)的化合物或藥物在研發(fā)。但到目前為止,抗血管生成人軟肋在于:雖然號(hào)稱(chēng)為靶向藥物,但不像EGFR信號(hào)通路抑制那樣有明確的靶點(diǎn),至今還沒(méi)有找到明確的預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物,由此帶來(lái)的問(wèn)題是,它的療效和所有靶點(diǎn)不明確的藥物一樣,必然存在一個(gè)難于跨越的平臺(tái)。在貝伐單抗的系列研究中,我們已看到了這個(gè)平臺(tái),那就是對(duì)非小細(xì)胞肺癌大的治療效果,總體上中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間,也僅僅就是6-8個(gè)月,中位總生存時(shí)間在13-14個(gè)月之間。因此,相對(duì)于歷史而言,對(duì)此成績(jī)可以歡欣鼓舞,但卻不是額首相慶的時(shí)候。

      在非小細(xì)胞肺癌需要分成EGFR突變和非突變的今天,幾乎和EGFR TKI有相似靶向患者的貝伐單抗,必須回答的問(wèn)題是:針對(duì)這兩組不同的人群,其療效又是如何?對(duì)于EGFR突變的患者,化療加上貝伐單抗,能否優(yōu)于EGFR TKI單藥治療?或是EGFR TKI加上貝伐單抗是否更有優(yōu)勢(shì)?對(duì)于EGFR野生型的患者,化療加上貝伐單抗是否能具有像總體人群一樣的療效?這些都是新的問(wèn)題,需要更多的臨床研究來(lái)說(shuō)明。因此,貝伐單抗的挑戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始自己。

       最后不能回避的是,抗血管生成的藥物均是非常昂貴的藥物,其成本效益是否最優(yōu)?有限的醫(yī)療資源能否承擔(dān)這么昂貴的藥物,都是需要面的現(xiàn)實(shí)。歐洲對(duì)貝伐單抗治療乳腺癌和英國(guó)NICE組織對(duì)昔妥西單抗治療非小細(xì)胞癌均說(shuō)“不“,這都是非常明顯的信號(hào)—不能回避藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的考量。

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