【摘要】  目的 研究乳腺癌患者HER2過度表達與其他臨床預后因素的相關性及對預后的影響。方法 收集我院2002年1月～2003年12月乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期患者共176例，檢測HER2表達，與其他臨床預后因素進行相關分析；同時比較HER2過度表達和陰性表達患者的預后。結果 本組患者HER2過度表達與PR（P=0.002）、ER(P=0.031)表達呈負相關，而與其他預后因素無相關性。多因素分析表明HER2是無病生存時間的獨立預后因素(P=0.018)。結論 HER2過度表達可作為乳腺癌無病生存時間的獨立預后因素并指導乳腺癌的治療。

【關鍵詞】  乳腺癌 HER2 預后

        乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一，我國發(fā)病率逐年上升，目前上海發(fā)病率高達30/10萬，在女性惡性腫瘤中居第1位。大量研究表明HER2過度表達在乳腺癌細胞增殖方面起重要作用，表現(xiàn)為病情進展，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存期短，并對化療及內(nèi)分泌治療耐藥，是獨立的不良預后因素，然而HER2過度表達與其他乳腺癌預后因素是否相關尚未完全闡明，本研究旨在通過對HER2過度表達與乳腺癌其他預后因素進行相關性分析，探討HER2過度表達乳腺癌的有效治療。

    1  資料與方法

    1.1  研究對象

        本組176例來自2002年1月至2003年12月我院行乳腺癌根治術或改良根治術的Ⅰ～Ⅲ期女性乳腺癌患者,經(jīng)病理學確診為浸潤性乳腺癌173例,原位癌3例，全組平均年齡 48.0歲（29～75歲）,中位年齡48.0歲。臨床分期Ⅰ期38例，Ⅱ期111例，Ⅲ期27例。

        所有標本均經(jīng)免疫組化法（IHC）檢測判斷HER2受體狀況，HER2過度表達患者95例，陰性表達81例，手術時有同側(cè)腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移79例,無淋巴結轉(zhuǎn)移者97例,均接受術后化療4～6周期，Ⅰ～Ⅱ期和(或)腋淋巴結≤3個的患者(低危組)以CMF方案為主,Ⅲ期和(或)腋淋巴結>3個的患者(高危組)以AC（EC）或FAC（FEC）方案為主；有75例患者行術后輔助放療，放療標準為腫瘤直徑>4cm和(或)腋窩淋巴結≥4個；有125例患者行術后內(nèi)分泌治療，標準為ER陽性和(或)PR陽性；有22例HER2陽性患者接受了輔助曲妥珠單抗1年或2年治療。為排除曲妥珠單抗的干預效果，154例患者進行生存期隨訪，隨訪截止日期為2007年1月31日,隨訪期12～61個月,平均隨訪45.3個月，中位隨訪44.0個月，其中完成4年隨訪以上50例，完成5年以上隨訪19例。 154例患者有13人失訪，隨訪率91.6%。在隨訪期間,有6例(4.0%)患者死于乳腺癌疾病進展,1例(0.6%)猝死,19例(12.3%)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移。隨訪期間非腫瘤進展死亡、失訪或研究時間截止者,均計為刪失數(shù)據(jù)。

    1.2  檢測方法

    免疫組織化學檢測法（Envision二步法）進行HER2檢測，一抗為Dako AO485（鼠抗人），二抗為EnVision。

    1.3  結果判定

        HER2結果：“－”腫瘤組織無細胞膜染色或≤10%細胞膜染色，“+”＞10%腫瘤組織細胞膜部分染色，“++” ＞10%腫瘤細胞膜弱至中度完全染色，“+++”＞10%腫瘤細胞膜高度完全染色； HER2 “++”和“+++”為過度表達，“－”和“+”為陰性表達。

    1.4  統(tǒng)計學方法

        應用SPSS12.0軟件包進行統(tǒng)計分析,HER2與其他預后因子相互關系用Spearman相關分析。HER2過度表達與陰性表達兩組患者用壽命表法估計5年生存率，兩組間無病生存時間（DFS）和總生存時間(OS)比較單因素分析用KaplanMeier法并經(jīng)Log rank檢驗，多因素分析用COX比例風險模型。

    2  結果

    2.1  HER2表達與乳腺癌其他預后因子的相關性

        176例患者中，HER2表達與年齡、腫瘤大小、淋巴結轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理類型、ER和PR等預后因子分層分析顯示：HER2表達僅與ER表達（P=0.031）和PR表達（P=0.002）呈負相關，而與其他預后因素無相關性，見表1。

    2.2  HER2表達與5年生存率，無病生存時間和總生存時間的關系

        因176例患者有22例接受赫賽汀（曲妥珠單抗）輔助治療，對生存分析有影響，故剔除。余154例患者中， HER2過度表達81例，陰性表達73例，兩組年齡、淋巴結狀況、分期、腫瘤直徑、病理類型和ER狀況行卡方檢驗，P>0.05，具有可比性。兩組5年無病生存率分別為77％和93％，（P=0.019），5年總生存率分別為93％和100％（P=0.017），中位無病生存時間分別為53.2月和58.5月（P=0.012）；從KaplanMeier生存曲線中可看出，相比HER2陰性表達患者，無論是DFS（P=0.012）還是OS (P=0.017)，HER2過度表達患者均明顯降低，見圖1，2。

        COX比例風險模型多因素分析顯示HER2過度表達是DFS的危險因素，且是獨立預后因素(P=0.018),但不是OS的獨立預后因素，見表2。表1  HER2過度表達與其他預后因子相關因素分析表表2  154例乳腺癌OS及DFS多因素COX模型分析結果

    3  討論

        HER2基因又稱cerbB2基因或neu癌基因，它位于人染色體17q21上，編碼185kd的跨膜糖蛋白（p185HER2），其胞內(nèi)區(qū)域具有酪氨酸激酶活性，約有25%～30%的乳腺癌有HER2基因擴增或過度表達，本研究176例乳腺癌病例中，HER2過度表達（++～+++）占54.0%高于上述比例，這是因為研究采用的免疫組化法主要檢測細胞膜表面的HER2蛋白表達，而p185HER2過度表達不一定都有HER2基因擴增。

        在乳腺癌預后相關因素中，HER2過度表達與ER、PR表達呈負相關已為國內(nèi)外多個研究所證實 1，2] 。本研究176例乳腺癌患者中亦發(fā)現(xiàn)其與ER、PR表達呈負相關，而與患者年齡、腫瘤大小、淋巴結數(shù)目及病理類型無顯著相關，符合Chong等人報道3]。同時AlKuraya等4]在基因水平研究亦發(fā)現(xiàn)HER2表達與腫瘤大小及分級無相關性，可獨立指導預后。本研究154例患者生存分析中HER2過度表達者5年總生存率、5年無病生存率和中位無病生存時間均明顯低于HER2陰性表達者，與當前臨床研究結果一致5]。Slamon等6]最先提出HER2過度表達是乳腺癌獨立預后指標，其意義不亞于淋巴結轉(zhuǎn)移情況對乳腺癌預后的影響。 Ross等7]綜合了47項研究結果分析得出，大約60%的研究認為HER2可作為乳腺癌無病生存時間的獨立預后指標。本研究結果也證實該觀點。

        文獻報道HER2過度表達使ER陽性表達的乳腺癌患者對激素治療耐藥，三苯氧胺的有效率由48%降至20%，但對含阿霉素的化療敏感8]，顯示出在ER和HER2信號轉(zhuǎn)導通路間有“crosstalking”，細胞培養(yǎng)和動物實驗表明聯(lián)合應用三苯氧胺和HER2抑制劑引起MAPK活性下降，其協(xié)同作用可有效抑制腫瘤生長 9]，本研究發(fā)現(xiàn)HER2過度表達與ER、PR陽性表達呈負相關，亦提示在信號轉(zhuǎn)導通路上存在某些聯(lián)系，Ropero S等人通過三苯氧胺和曲妥珠單抗對ER、HER2表達均陽性的乳腺癌細胞進行了分子水平上研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可放大HER2信號轉(zhuǎn)導通路上的拮抗作用，而這些作用是通過調(diào)節(jié)ER和HER2的蛋白,mRNA水平以及HER2磷酸化水平實現(xiàn)的10]。最近有研究顯示，孕激素受體（PR）在乳腺癌患者無病生存期和總生存時間方面的預測比雌激素受體（ER）更有優(yōu)勢11]，本研究中HER2過度表達與PR表達呈顯著負相關，可能提示兩者之間存在著更重要的聯(lián)系，有待研究進一步證實。

        因此，HER2過度表達乳腺癌患者無病生存時間短，術后應加強綜合治療力度，可選用含蒽環(huán)類，紫杉類藥物的化療方案，并嚴密監(jiān)測有無淋巴結及血行轉(zhuǎn)移，同時在內(nèi)分泌治療聯(lián)合生物靶向治療中進行更進一步的探索。

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